《Nature & PLoS Genet:靶向细胞自噬或有望开发出促进人类长寿的疗法》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2018-06-05
  • 近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自德州西南大学的科学家们通过研究发现,一种特殊的“细胞管家”或能延长哺乳动物的机体寿命和健康寿命。文章中研究人员通过对小鼠进行研究,结果表明,机体中自噬水平持续增加的小鼠寿命或许更长,而且更加健康,自噬过程即细胞能处理一些对细胞健康有损伤的毒性物质。

    研究者Beth Levine博士表示,这些小鼠的寿命能够延长10%,而且似乎不太可能患上年龄相关的自发性癌症以及心脏和肾脏出现的年龄相关的病理学改变;20年前,研究人员发现了一种名为beclin 1的基因,该基因是细胞自噬生物过程的关键基因,细胞自噬在机体健康的许多方面都非常重要,比如抑制神经变性疾病、抵御癌症及感染等。

    2003年研究者Levine的团队发现,对细胞自噬非常必要的遗传机制或许对于长寿突变线虫的寿命延长也至关重要,从那时候开始,研究人员就非常清楚,当利用特定药物对模式生物进行治疗或当其特定信号通路发生突变时,细胞自噬或许能作为延长机体寿命的重要机制。机体发挥自噬功能的自然能力会随着衰老而不断下降,而这常常会加速机体衰老。

    如今研究人员仍然没能解答一个关键问题,即自噬作用的增加在哺乳动物一生中是否安全和有益?换句话说,自噬作用是否能延长机体寿命并且改善健康寿命?为了回答这个问题,研究者开发了一种遗传工程化的小鼠模型,这些模型机体的自噬作用会持续增加,随后研究者让自噬作用蛋白Beclin 1突变,从而降低其与Bcl-2的结合能力,在正常情况下Bcl-2能够抑制自噬作用中Beclin 1的功能,正如研究人员期待的那样,从出生开始,这些小鼠机体所有的器官都表现出了较高水平的自噬作用。

    此前一项发表在国际杂志PLoS Genetics上的研究报告中,研究人员发现,这些小鼠还能在一定程度上被保护免于阿尔兹海默病样的疾病发生;而最新的研究结果也发现,细胞自噬水平增加的小鼠往往能更加长寿,更加健康。本文研究中,研究人员发现,机体自噬水平较高的小鼠过早死亡的风险较低,而且当其机体内抗衰老激素klotho缺失时也是如此。

    研究者Levine说道,这些研究对于人类健康非常重要,也能帮助研究人员开发出新型药物来改善机体寿命,增加机体自噬“细胞管家”通路的策略或许也能延缓衰老和衰老相关的疾病,通过长期增加机体的自噬过程或许就能治疗诸如神经变性疾病等多种疾病,此外,本文研究还为科学家们提供了一种开发治疗性药物的新靶点。后期研究人员将会进行更为深入的研究来开发改善机体健康和寿命的新型策略。

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-018-0162-7
相关报告
  • 《PNAS:科学家有望开发出阻断人类拉沙病毒感染的新型疗法》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-07-26
    • 拉沙热(Lassa fever)是一种在西非地区非常常见的病毒性疾病,尽管在严重病例中其死亡率为15%,但在孕妇中的死亡率高达90%,而且拉沙热还会导致四分之一患者失聪,目前并没有疫苗或抗病毒药物来帮助预防拉沙热。近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals”的研究报告中,来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究揭示了拉沙病毒(Lassa virus)在人类宿主机体中复制的分子机制。 文章中,研究者揭示了一种关键的拉沙病毒蛋白(聚合酶)如何通过操控人类宿主机体的细胞蛋白来驱动感染的发生,相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来靶向作用这种相互作用从而治疗拉沙热患者。研究者Jingru Fang说道,目前没有专门针对拉沙病毒的抗病毒药物,这就是为何对于研究人员而言识别出该病毒的潜在可药物作用靶点来抵御病毒感染非常重要的原因了。 拉沙病毒仅能编码四种病毒蛋白,其中名为聚合酶的特殊蛋白能指导病毒基因组的复制及基因表达过程,从而产生病毒需要扩散到新宿主细胞中所需的材料,如果能找到阻断病毒聚合酶的药物或许就能阻断拉沙病毒的感染。随后研究人员通力合作开始搜索能扮演拉沙病毒聚合酶伴侣的宿主细胞蛋白。研究者Fang及其同事对拉沙病毒聚合酶进行了工程化改造来使其携带酶标签,其能利用一种特殊的化学手柄标记到聚合酶相互作用的宿主蛋白上,随后研究者将这些携带化学手柄的宿主蛋白“捞”起来,并利用质谱技术识别能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白。 这就好像定义了拉沙病毒的聚合酶社交网络,从而就能帮助研究人员寻找其合作伙伴了,研究人员利用活的拉沙病毒进行了功能性的筛查,结果发现,其中一种宿主蛋白对于拉沙病毒的感染非常重要,在42个能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白中,研究人员重点关注了一个可药物靶向作用的靶点,即GSPT1,其与拉沙病毒聚合酶存在物理和功能上的关联,其能促进拉沙病毒的感染。这项研究中,研究人员首次揭示了拉沙病毒聚合酶和宿主细胞蛋白之间的分子交联作用,然而,这也是有史以来科学家们第二次将宿主蛋白GSPT1与病毒感染关联起来的研究,此前在Cell Reports杂志上发表的一篇研究报告中,研究人员发现,在埃博拉病毒感染过程中,病毒的聚合酶能拦截宿主机体的GSPT1蛋白。 如果研究人员能找到一种方法来干扰GSPT1和拉沙病毒聚合酶之间的关联,或者如果能简单地移除GSPT1蛋白,那么或许就有望阻断拉沙病毒的感染。让研究人员惊讶的是,他们关注了一种名为CC-90009的候选药物,其能破坏GSPT1蛋白,目前在临床试验中其正在被作为一种癌症疗法进行相关测试。为了观察是否其能重新定向当前的GSPT1抑制剂来抵御拉沙病毒感染,研究人员在高级别实验室中将CC-90009加入到拉沙病毒感染的人类活细胞中,结果发现,CC-90009疗法能明显抑制拉沙病毒的生长且并不会出现明显的细胞毒性作用。 研究者表示,这种相同的小分子药物作为埃博拉病毒感染的疗法或许是可行的,而且CC-90009还能在埃博拉病毒感染的后期时间点降低病毒的滴度;研究者Fang说道,将这一研究发现转化为治疗干预措施或许仍然需要时间,目前研究人员需要证实CC-90009能抑制病毒感染动物模型中拉沙病毒和埃博拉病毒的复制,但至少他们已经有了一个起点了。综上,本文研究结果揭示了近乎蛋白质组学技术来阐明并描述尚未定义的宿主-病原体之间相互作用组的可行性,这或许就为揭示新的生物学以及寻找新型靶点来开发抵御高致病性RNA病毒感染的抗病毒制制剂。 原始出处: Jingru Fang et al, Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals, Proceedings of the National Academy of Sciences(2022). DOI: 10.1073/pnas.2201208119 Jingru Fang et al, Functional interactomes of the Ebola virus polymerase identified by proximity proteomics in the context of viral replication, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110544
  • 《Nat Med:开发出靶向HIV病毒库的Dual-CAR-T细胞,为治愈HIV感染奠定基础》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-09-02
    • 在一项新的研究中,来自美国拉根研究所、宾夕法尼亚大学和麻省总医院的研究人员描述了一种新型双CAR-T(Dual CAR T cell, Dual-CAR-T)细胞免疫疗法可以帮助对抗HIV感染。相关研究结果于2020年8月31日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo”。论文通讯作者为拉根研究所的Todd Allen博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学教授Jim Riley博士。论文第一作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究生Colby Maldini和拉根研究所研究员Daniel Claiborne博士。 关于受HIV感染的T细胞的扫描电镜图,图片来自NIAID。 Riley说,“这项研究强调了对T细胞改造方式的相对直接的改变如何导致它们的效力和持久性发生巨大变化。这一发现对使用T细胞来对抗HIV和癌症具有重要意义。” 全球HIV流行影响着全世界3500多万人。抗逆转录病毒疗法(ART)是一种日常治疗方法,可以控制但不能治愈HIV感染。然而,对于许多HIV感染者来说,获得和终生坚持每日疗程是一个重大挑战。HIV治愈的一个主要障碍是病毒库,即隐藏在受感染细胞基因组中的HIV拷贝。如果停止ART治疗,这种病毒能够迅速制造新的HIV拷贝,最终导致艾滋病(AIDS)的发生。 CAR-T细胞是一种强大的免疫疗法,目前应用于癌症治疗:将患者自身的免疫T细胞进行基因改造,使之表达嵌合抗原受体(CAR)。所表达的CAR对T细胞进行重编程,使得它们识别和消除特定的患病或感染细胞,如癌细胞或潜在的HIV感染细胞。 Allen和Riley的研究团队共同设计了一种新的HIV特异性CAR-T细胞。他们需要设计的CAR-T细胞能够靶向并快速消除HIV感染的细胞,并且一旦在体内存活和增殖,就能够抵抗HIV本身的感染,这是因为HIV的主要靶标就是这些T细胞。 Allen说,“通过采用循序渐进的方法解决每一个出现的问题,我们开发出受保护的Dual-CAR-T细胞,它能针对HIV感染产生强大、持久的反应,同时对这种病毒本身具有抵抗力。” 作为一种新型的CAR-T细胞,这种Dual-CAR-T细胞是通过对T细胞进行基因改造使得同一个T细胞表达两种CAR。每种CAR都携带一个CD4蛋白,使得它能够靶向HIV感染细胞,而且每种CAR还有一个共刺激结构域,用于向CAR-T细胞发出信号,增加这些T细胞的免疫功能。第一种CAR含有4-1BB共刺激结构域,可刺激细胞增殖和持久性,而第二种CAR具有CD28共刺激结构域,可增加这些T细胞杀伤HIV感染细胞的能力。 由于HIV经常感染T细胞,他们还添加了一种叫做C34-CXCR4的蛋白,这种蛋白是在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤科教授James Hoxie博士的实验室中开发出的。C34-CXCR4可以防止HIV附着在T细胞上,因而也就阻止这种病毒感染它们。最终产生的Dual-CAR-T细胞寿命长,在应对HIV感染时进行复制,有效杀灭被感染的细胞,并对HIV感染形成部分抵抗力。 当将受保护的Dual-CAR-T细胞给送到HIV感染的小鼠体内时,这些研究人员观察到HIV复制速度变得较慢,而且相比于未给送Dual-CAR-T细胞的小鼠,它们具有更少的HIV感染细胞。他们还观察到这些小鼠血液中的HIV病毒数量减少,CD4+T细胞得以保存下来。此外,当他们在HIV感染的小鼠中组合使用Dual-CAR-细胞细胞和ART时,这种病毒被更快地抑制,这就导致HIV病毒库比仅接受ART治疗的小鼠更小。 Allen说,“这些受保护的Dual-CAR-T细胞能够减少各种组织和细胞类型中的HIV载量,包括长寿命的记忆CD4+T细胞。我们认为这会支持使用CAR-T细胞疗法作为一种新的靶向HIV病毒库的工具,以便实现对HIV感染的功能性治愈。”