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《新型流感疫苗M2SR可防止具有预先免疫力雪貂中漂移的H1N1和H3N2流感病毒攻击》

  • 来源专题：新发突发疾病防治
  • 编译者： 张玢
  • 发布时间：2018-07-16

  • 目前的流感疫苗不能提供针对异源流感病毒的有效保护。在幼稚雪貂和具有预先存在的流感免疫力的雪貂中进行了新型M2SR流感疫苗防止漂移的流感病毒的能力评估。在幼稚雪貂中，M2SR提供了与漂移攻击病毒类似的保护作为比较疫苗FluMist®。然而，在具有预先存在的免疫力的雪貂中，M2SR在两种模型系统中提供比FluMist更好的保护。

    在第一个模型中，雪貂感染甲型H1N1流感病毒和乙型流感病毒，以模拟人类多种流感暴露。然后用H3N2 M2SR或单价H3N2 FluMist病毒（A / Brisbane / 10/2007，进化枝1）接种预先感染的雪貂血清阳性，H1N1pdm血清阳性和乙型肝炎血清，然后用漂移的H3N2病毒攻击6周。 （进化枝3C.2a）。布里斯班/ 10/2007的抗体滴度在M2SR接种的雪貂中比在预先感染的雪貂中的FluMist接种的雪貂中更高，而在幼稚的雪貂中观察到相反的效果。在用漂移的H3N2病毒攻击后，M2SR提供了比FluMist单价疫苗更好的保护。

    在第二个模型中，评估了同源预先存在的免疫力对疫苗诱导的保护作用的影响。预先感染H1N1pdm病毒的雪貂在90天后用H1N1pdm M2SR或FluMist单价疫苗接种疫苗，并在6周后用大流行前季节性H1N1病毒A / Brisbane / 59/2007（Bris59）进行攻击。虽然在接种疫苗后检测到针对Bris59 HA的交叉反应性血清IgG抗体，但仅在攻击后检测到抗Bris59血凝抑制抗体。与FluMist相比，M2SR为Bris59挑战提供了更好的保护，这表明同源预先存在的免疫力比M2SR更大程度地影响FluMist病毒。

    这些结果表明单次复制鼻内M2SR疫苗不仅可以防止幼稚雪貂中的漂移甲型流感病毒，而且可以预防与FluMist病毒相比具有预先存在的免疫力的病毒。

    出处：《疫苗》杂志

    原文题目：Novel influenza vaccine M2SR protects against drifted H1N1 and H3N2 influenza virus challenge in ferrets with pre-existing immunity

    链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X18308946?dgcid=rss_sd_all

    NSTL重大疾病防治领域信息门户编译

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  • 《流感病毒上的“小尾巴” 或让通用流感疫苗成真》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-02-24
    • 作为RNA病毒的流感病毒可谓非常“善变”。不过近日传来一个好消息，美国斯克利普斯研究所、芝加哥大学和西奈山伊坎医学院的科学家们发现了流感病毒的一个“阿喀琉斯之踵”，这也为他们寻求通用流感疫苗方面的研究带来了帮助。研究人员在《自然》杂志上报告称，即便病毒每年都发生变异，但关注病毒长期被忽视部分的抗体（研究人员称之为锚抗体），有可能识别出各种各样的流感毒株。 　　流感病毒为何如此“善变” 　　虽然都被称为感冒，但流感可比普通感冒“破坏力”大多了。感染流感病毒后，患者会突发高热、咳嗽、头痛、全身无力、肌肉疼痛等。而且流感很容易引发各种严重的并发症，包括肺炎、中耳炎、心肌炎、脑膜炎等。 　　据世界卫生组织（WHO）2015年统计的数据，全球每年约有5%—10%的成人和20%—30%的儿童罹患季节性流感，导致全球出现300万—500万重症病例。每年约有25万—50万人因流感而死亡。 　　不过幸运的是，流感可以通过接种疫苗预防。只是流感疫苗不像水痘、白喉等疾病的疫苗一样，接种一两次就可以一劳永逸，流感疫苗需要每年接种。其中一个重要原因就是流感病毒发生突变的频率较高。 　　“流感病毒是RNA囊膜病毒，可分为甲、乙、丙、丁四型。其中甲型与乙型会在人类中引起较严重的疾病，是造成人类疾病的主要病原。”湖北大学生命科学学院教授陈纯琪介绍，由于流感病毒的基因组是RNA，因此在复制的过程中其非常容易发生突变。 　　在流感病毒外壳上的血凝素蛋白与神经氨酸酶，不但是病毒的主要抗原，更与病毒的感染和复制息息相关。 　　“这两个蛋白质就像是流感病毒感染细胞时一进一出的两把钥匙。”陈纯琪解释说，流感病毒感染细胞时，需要血凝素蛋白与细胞表面受体结合，而当病毒在细胞内完成复制扩增，要去感染更多细胞的时候，则需要神经氨酸酶的作用。 　　以病毒种类繁多且经常发生变异的甲型流感病毒为例，目前已经被鉴定出来的甲型流感病毒血凝素蛋白有18种，根据发现时间先后编号，分别被命名为H1到H18，而神经氨酸酶有11种，被命名为N1到N11。比如新冠病毒暴发前，让人类如临大敌的猪流感H1N1就携带了一号血凝素蛋白（H1）和一号神经氨酸酶（N1）。 　　“流感病毒的变异也不是随心所欲的，像甲型流感有小变异和大变异两种，其中造成抗原小变异的抗原漂移，只在原先的基因上发生点突变，产生局部的改变。而大变异则是造成抗原大变异的抗原转变，这种变异影响范围大，可以把整个血凝素蛋白和神经氨酸酶彻底换成别的种类，比方说H1换成H3，N1换成N2。”陈纯琪说。 　　血凝素蛋白位于病毒颗粒最外层，又与病毒感染细胞有关，所以人体免疫系统只要能够产生中和抗体来识别并阻挡血凝素的作用，就能够有效防止病毒感染。 　　“然而流感病毒能够通过抗原变异的过程来改变血凝素蛋白，以此逃脱免疫系统的识别与攻击，因此，尽管都是H3N2病毒株，也有可能在病毒的基因发生了一些突变之后，出现感染过H3N2病毒株的人再次受到感染的情况。”陈纯琪表示，这便是每年反复发生季节性流感的原因。 　　小变异发生的频率较高，属于量变，可引起流感的中、小型流行。抗原大变异发生的频率较低，大概每隔十几年才出现一次。但如果发生了抗原转变导致新亚型出现，或者是较长时间没有出现的旧亚型再度出现，大部分的人群在这种情况下缺乏相对应的免疫力，就可能会发生流感的大流行。 　　下季流行流感病毒株需预测 　　因为流感病毒容易发生变异，所以每一年造成季节性流感的病毒或多或少都有些差异。 　　现行的流感疫苗涵盖了H1N1以及H3N2这两个主要的甲型流感病毒以及一或两个乙型流感病毒。陈纯琪介绍，包含一种乙型流感病毒的称为三价疫苗，包含两种乙型流感病毒的称为四价疫苗。 　　根据流感病毒的变异，每年接种的流感疫苗都会做出相应的改变。WHO每年都会分析探讨如何选用下一季流行的流感疫苗株。 　　WHO通过分析全球的数据来预测下一季可能流行的流感病毒株；而后将新的病毒株与标准病毒株进行基因重组和驯化，制造出可用于生产的新病毒疫苗株。该疫苗株要带有变异病毒的外壳蛋白（即血凝素蛋白与神经氨酸酶）来引起人体的抗体保护反应，同时又要保有大部分标准病毒株的基因，如此才能很好地在受精鸡胚中扩增；再将疫苗病毒株注射至受精鸡胚中以培养扩增，之后收集病毒并进行活化；最后经检验合格，制成流感疫苗。 　　目前各大疫苗制作厂多使用受精鸡胚来大量制造流感病毒疫苗。“这种制造流感疫苗的技术稳定成熟，但制作需要使用大量合格的新鲜受精鸡胚，对鸡蛋严重过敏的人不可接种。”陈纯琪介绍，整个疫苗制作周期至少20周，如果突发流感疫情可能会供不应求。最关键的是如果一开始的预测不准确，便会影响整季的疫苗接种效果。 　　锚抗体或能识别多种流感病毒 　　尽管流感病毒很狡猾，但也并非无懈可击。 　　“流感病毒靠外壳上的血凝素蛋白来感染人体细胞，而针对血凝素蛋白产生的抗体也是阻挡病毒感染最重要的免疫反应。”陈纯琪解释，血凝素本身是一个长条型的蛋白质，形状和功能都像一把钥匙，最前端是负责与细胞受体结合的头部结构域，接着是一段长柱状的茎部结构域，最后端则有一个锚钉结构域，如此整个血凝素蛋白才能够固定在病毒的外壳上。 　　头部结构域是人体的中和抗体主要攻击的部位，但是头部区也最容易发生突变，变异之后就能够逃逸人体免疫系统的识别。相对于头部区，茎部较不容易发生突变，所以针对茎部区所产生的抗体可以对抗多种变异的流感病毒株，这就为设计通用流感病毒疫苗开启了一个新的思路。 　　科学家们将不同的头部区域与H1茎部区融合在一起，做成了嵌合型的血凝素蛋白，然后同样使用受精鸡胚来生产疫苗毒株。前期的临床试验已经证实，这种新型的疫苗是安全的，接种之后可以有效引发人体产生对抗病毒的抗体。 　　在《自然》近期发表的最新研究中，科研人员分析了358个不同的人源单克隆抗体，这些人都接种过传统或新型通用疫苗，或者是感染过流感病毒，所以体内带有对抗流感病毒的抗体。 　　“这些抗体有的可以识别血凝素头部区，有的可以识别茎部区，而其中有一组是可以识别锚钉部的抗体，作者称之为锚抗体，这是首次鉴定出的可以识别血凝素蛋白头部和茎部以外区域的抗体。”陈纯琪介绍，科研人员进一步测试这些锚抗体是否可以识别不同的流感病毒，结果发现锚抗体不但能中和多种H1变异病毒，也能中和H2以及H5病毒株。 　　科研人员更进一步使用小鼠的动物模型证实，这种抗体对三种不同的H1流感病毒株都有保护效果。由此证明，锚抗体具有预防病毒感染的效力。“而这些发现也说明了血凝素的锚钉区，是一个能够诱发保护性抗体的抗原，所以未来的通用流感疫苗制造应重点考虑将锚钉区纳入设计。”陈纯琪说。 　　最后陈纯琪表示，开发通用流感疫苗来对抗所有变异毒株，是所有设计流感病毒疫苗科学家共同的目标。理论上，只要在疫苗的成分中包含一个或多个不易变异又能够引起保护性中和抗体的区域，就能够达到预防大部分流感病毒的效果。科学家们一直在努力寻找这样的有效抗原区域，而近期的这篇论文正是证明了这个方向的可行性，并且为设计更加有效的通用流感疫苗提供了一个新的思路。
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  • 《在美国 65-85 岁成年人中单独使用鼻内 H3N2 M2（M2SR）型单复制流感疫苗或与灭活流感疫苗（Fluzone 高剂量四价疫苗）联合接种的安全性和免疫原性：一项多中心、随机、双盲、双模拟、1b 期试验》
    • 来源专题：新发突发及重点传染病
    • 编译者：张玢
    • 发布时间：2024-08-02
    • 背景 65岁及以上的老年人对流感病毒感染表现出增加的易感性，导致美国每年70-85%的流感相关死亡。刺激粘膜抗体和T细胞可能会增强目前在老年人中看到的低疫苗效果，因为目前许可的灭活流感疫苗主要诱导血清抗体。目标是评估单次复制缺陷型H3N2 M2（M2SR）疫苗单独使用或与许可的灭活流感疫苗（Fluzone高剂量四价疫苗；以下简称Fluzone HD）联合使用在老年人中的安全性和免疫原性。 方法 在这项多中心、随机、双盲、双模拟的1b期试验中，从美国的五个临床试验点招募了65-85岁的健康个体或有稳定慢性状况的个体，他们在最近6个月内没有接种流感疫苗，并使用随机排列区组设计（3:3:3:1）随机分配接受H3N2 M2SR疫苗和Fluzone HD、H3N2 M2SR疫苗和安慰剂、Fluzone HD和安慰剂或仅安慰剂。所有参与者都接受了单次鼻腔喷雾和单次肌肉注射，无论是活性还是安慰剂，以保持盲态。主要终点是评估H3N2 M2SR单独或与Fluzone HD联合使用在安全分析集中的安全性，该分析集包括所有随机分配并接受治疗的参与者。血清和粘膜抗体作为次要终点进行评估，细胞介导免疫作为探索性终点，在符合方案的人群中进行评估，该人群包括安全分析集中没有重大方案偏离的个体。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT05163847。 发现 2022年6月14日至9月15日，共有305名参与者入组并随机分配接受H3N2 M2SR疫苗加安慰剂（n=89）、H3N2 M2SR疫苗加Fluzone HD（n=94）、Fluzone HD加安慰剂（n=92）或仅安慰剂（n=30）。所有随机分配的参与者都包括在安全分析集中。在接受M2SR的组别中，最常报告的局部症状是流鼻涕（H3N2 M2SR加安慰剂组为43% [89名中的38名]，H3N2 M2SR加Fluzone HD组为38% [94名中的36名]），鼻塞（51% [45名]和35% [33名]）和注射部位疼痛（8% [7名]和49% [46名]），最常报告的征询系统性症状是喉咙痛（28% [25名]）对于M2SR和活动减少（26% [24名]）对于M2SR加Fluzone HD组。在Fluzone HD加安慰剂组中，最常报告的局部症状是注射部位疼痛（48% [92名中的44名]）和系统性症状是肌肉疼痛（22% [20名]）。与疫苗接种相关的任何治疗突发不良事件的发生率在所有组别中都很低（2-5%）。报告了一起严重不良事件，发生在Fluzone HD加安慰剂组的参与者中。M2SR与Fluzone HD联合使用诱导了44名（48%）91名参与者的血清转化（从基线到第29天，血凝抑制抗体增加了至少四倍），而Fluzone HD加安慰剂组中有28名（31%）90名参与者发生了血清转化（p=0·023）。M2SR与Fluzone HD还诱导了粘膜和细胞免疫反应。 解释 在老年人中，与Fluzone HD联合使用的H3N2 M2SR疫苗具有良好的耐受性，并且与单独使用Fluzone HD相比提供了增强的免疫原性，这表明可能提高了这一年龄组流感疫苗接种的效果。计划进行额外的研究以评估疗效。
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