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《2023年9月，这些研究登上了Cell Press期刊封面》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-17

  • 2023年10月16日，Cell Press发布了九月份登上Cell Press期刊封面的研究论文，全文如下：

    Cell Metabolism

    出版时间：2023年09月05日 

    本期Cell Metabolism封面研究表明，非酒精性脂肪肝患者摄入抗性淀粉四个月后，肝内甘油三酯含量会有效降低，而肠道微生物群组成和功能的变化是重要介质。在“以食为药”理念的启发下，封面图片描绘了山脉（肝脏）在营养“雨水”（富含抗性淀粉的食物）的滋润下，以及土壤和土壤微生物群的支持下，重新焕发生机，象征着脂肪肝在肠道和肠道微生物群的支持下得到缓解。

    Matter

    出版时间：2023年09月06日

    本期Matter封面研究报道了一维纤铁矿（lepidocrocite）纳米丝（基于二氧化钛）的合成和光催化制氢。封面图片中的显微照片展现了底层二氧化钛纳米丝的丝状性质和一维性。研究人员将一维二氧化钛的水性胶体悬浮液注入有机溶剂中，制成了该样品。

    Cell Stem Cell

    出版时间：2023年09月07日

    本期Cell Stem Cell封面研究表明，利用4CL培养基和MYCN/BCL2过表达，可以通过猪胚胎生成具备优异种间嵌合潜力的人多能干细胞。研究人员在存在肾缺陷的猪体内成功生成人源化中肾（mesonephroi），为在猪体内培育人类肾脏铺平了道路。封面图片描绘的是一只会飞的猪，手中捧着一个神奇的葫芦（象征中国神话中的炼丹炉），葫芦里装有经MYCN/BCL2强化的 4CL 培养基，这种培养基赋予人多能干细胞超强的种间嵌合能力。猪身上的腰包表示空置的肾脏微环境，由人体细胞填充，象征在体内成功生成人源化中肾。

    Structure

    出版时间：2023年09月07日

    主蛋白酶（main protease, Mpro）是一种极具吸引力的泛冠状病毒治疗靶点，在冠状病毒的复制过程中发挥着至关重要的作用。由日本盐野义制药（Shionogi）开发的 Ensitrelvir (S-217622) 是首个具备口服活性、非共价、非肽类的新冠病毒Mpro抑制剂，对其他人类冠状病毒以及需要关注和需要留意的新冠病毒变异株，也有抗病毒疗效。封面图片展示了Mpro与Ensitrelvir复合物的晶体结构以及Ensitrelvir的抑制机制。本期Structure封面研究阐述了Ensitrelvir抑制Mpro的分子基础。

    Med

    出版时间：2023年09月08日

    铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa）被列入世界卫生组织“重点病原体”清单，是急需新治疗手段的传染病菌。噬菌体疗法可以克服目前抗菌治疗的一些局限性。本期Med封面研究报告了迄今为止在铜绿假单胞菌感染未愈患者中同情使用（compassionate use）单一噬菌体的最大规模系列病例。研究报告，85%的患者临床结局良好，不良反应有限，表明在传统治疗无效的情况下，该PASA16 噬菌体可能对铜绿假单胞菌感染患者有益。

    Patterns

    出版时间：2023年09月08日

    用于自动生成放射学解读报告的人工智能模型有望提高放射科医生的工作效率并减轻其工作负担。但这些模型的开发在很大程度上取决于是否有自动化指标（automated metrics），能对人工智能生成的报告进行临床相关评估。本期Patterns封面研究聚焦放射科医生对报告生成错误的评分与自动化指标的一致性。研究人员还提出了两个新指标，RadGraph F1和RadCliQ，这两个指标与放射科医生评价的相关性更好。封面图片以课堂的形式，展示了人类放射科医生和自动化指标在“教授”人工智能模型生成放射报告中的协同作用。人类教师（放射科医生）和机器教师（自动化指标）正在评估学生的论文样本（人工智能生成的放射学报告），以指导班上的学生（人工智能模型）撰写更符合黄金标准（目标报告）的论文。

    Cancer Cell

    出版时间：2023年09月11日

    本期Cancer Cell封面研究发现，不同类型的脑转移瘤会以一种非常特殊的方式影响神经元回路及其振荡模式，可以通过机器学习工具进行解码，以对脑转移瘤进行预测和分类。癌细胞的转录组特征表明，这些影响可能是由分子程序而非肿瘤质量效应决定的，又或者除了肿瘤质量效应之外，还存在分子程序的因素。封面图片描绘了转移癌细胞（红色肿块）在大脑中的定植。转移细胞通过特定的旁分泌交流影响神经元活动（不断掉落的箭号），这反过来又会导致微电路运行的改变和大脑振荡的扭曲（白色轨迹）。

    Immunity

    出版时间：2023年09月12日

    淋巴结是诱导适应性免疫反应的关键部位。本期Immunity封面研究聚焦胰腺、肝脏和十二指肠之间共有的淋巴结引流的影响，并揭示了一个层次结构，即源自不同淋巴结的树突细胞在共同部位混合后，会对炎症和耐受产生不同的影响。封面图片将不同器官的贡献描绘成一条公交线路（“肝脏线”，绿色；“胰腺线”，蓝色；“十二指肠线”，红色），这些线路经过淋巴结站点并连接成一个中心环路（图中放大部分）。胰腺线止于肝脏、腹腔和十二指肠淋巴结，肝脏线止于肝脏和腹腔淋巴结，十二指肠线止于腹腔和十二指肠淋巴结。这些引流模式促成了每个淋巴结中不同的迁移性树突细胞成分，从而影响T细胞结局，并最终影响组织自身免疫。封面图片灵感来自芝加哥市的地铁路线图。

    Cell Genomics

    出版时间：2023年09月13日

    封面图片是1991年在南蒂罗尔阿尔卑斯山发现的距今5350年的天然冰川木乃伊“?tzi”。本期Cell Genomics封面研究利用从这具木乃伊左侧髂骨中提取的DNA重建了高质量的基因组，从而深入了解这个独特的铜器时代个体的种群历史和表型。研究还发现，该木乃伊的皮肤颜色可能比现代欧洲大陆人深，而且有男性秃顶的倾向。这两种表型都与该木乃伊的真实外观一致。

    Cell Host & Microbe

    出版时间：2023年09月13日

    封面图片描绘了与人乳低聚糖（human milk oligosaccharides，HMO）合用时，长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subspecies infantis, B. infantis）在肠道微生物群中的接种情况。封面图片将B. infantis描绘成散布在肠道中的微生物“种子”，存在HMO“肥料”时，B. infantis在肠道的接种水平就会很高。本期Cell Host & Microbe封面研究开展了精准微生物组工程，将HMO联合B. infantis引入受抗生素干扰的成人肠道微生物组，产生的可复制变化包括与产丙酸韦荣氏球菌属（Veillonella spp.）互养，以及一系列肠道代谢物变化。

    Cell

    出版时间：2023年09月14日

    自噬选择性地清除细胞质内的物质，包括内质网和线粒体，这对细胞和生物体的健康非常重要。本期Cell封面研究揭示了线粒体和内质网之间的交流以及自噬在发育过程中对内质网的选择性清除。封面图片展示的是透射电子显微镜下的果蝇肠道细胞，其内有许多包含粗糙内质网或线粒体的双膜自噬体结构。

    Chem

    出版时间：2023年09月14日

    本期Chem封面研究通过亚胺键连接螺旋体和有机单元，构建了二维分子编织，从而形成了铁丝网状的图案。这种独特的编织图案不依赖长线交错，而是通过共价有机框架化学中使用的积木式方法所产生的。

    iScience

    出版时间：2023年09月15日

    穿越时空，回到始新世（Eocene）时期的那阳盆地（Na Duong Basin）。本期iScience封面研究结合艺术和科学，重建了非凡的古环境，揭示了一个繁荣的水生领域。研究人员通过细致的分析和令人惊叹的插图，带我们走进东南亚的化石宝库，将这个时期统治东南亚的鳄目和龟鳖目动物，栩栩如生地呈现在我们面前。

    One Earth

    出版时间：2023年09月15日

    今年《巴黎协定》完成了首次“全球盘点”（Global Stocktake）。全球盘点验证了众所周知的事实--迄今为止我们所取得的进展还不够，同时也为提高气候目标铺平了道路。本期One Earth封面图片来自Alisa Singer的“环境涂鸦：气候变化的艺术”系列，题为“扩大可再生能源规模是可行的”，强调了清洁能源转型的潜力。这幅作品展示了美国近年来天然气和太阳能/风能扩张的案例，展现了发展大规模可再生能源，从而实现美国 2035 年“电力零碳污染目标”的可行性。

    Cell Reports Medicine

    出版时间：2023年09月19日

    本期Cell Reports Medicine封面研究生成了胶质瘤免疫细胞的单细胞分辨率图谱并揭示，肿瘤相关单核细胞（tumor-associated monocyte, TAMo）是预后不良和间充质转化的标志物。TAMo 起源于血液中的单核细胞，胶质瘤会对其进行重编程，使其分泌表皮生长因子受体配体EREG和AREG，进而激活表皮生长因子受体信号转导，促进胶质瘤细胞的间充质转化。封面图片展现了TAMo 和胶质瘤之间的这种重要交流，突显了该研究成果的转化潜力。

    Cell Reports Physical Science

    出版时间：2023年09月20日

    本期Cell Reports Physical Science封面研究报告了一种高效的钢基钙钛矿太阳能电池，阐明了背侧铟锡氧化物（ITO）中间层作为屏障、阻止铁从钢基板扩散出来的重要作用，以及利用二维钙钛矿消除顶面钝化缺陷，从而提升电池性能和稳定性的方法。

    Cell Systems

    出版时间：2023年09月20日

    封面图片展示的是带有类器官的微孔阵列。本期Cell Systems封面研究介绍了一种微孔平台，可在单细胞/类器官分辨率水平对类器官进行表型分析。研究人员对生长速度、运动以及顶端-基底极性等各种表型特征进行了分析。结合类器官物理检索和单个类器官测序机制，微孔平台可对目标表型进行基因型-表型匹配。

    Joule

    出版时间：2023年09月20日

    封面图片描绘的是一个儿童眼中，在城市背景中飞行的电动垂直起降（eVTOL，electric vertical take-off and landing）飞机。这是从一架大型传统飞机上俯瞰的画面，反映了人类社会即将向电动航空过渡的趋势，这预示着可持续空中交通新时代的到来。封面图片用孩童对eVTOL飞机的着迷，来展现人们对这种飞机日益增长的热情，但其能否取得长期成功则取决于对关键科学和技术挑战的全面审视和理解。本期Joule封面研究开发了一个机械建模和虚拟分析平台，将eVTOL 架构和任务要求与基本的锂离子电池动力学联系起来，揭示了关键的性能限制因素和设计权衡，并强调了针对特定应用开发eVTOL电池的必要性。

    Neuron

    出版时间：2023年09月20日

    动物为满足生存需要，必须进行风险评估。本期Neuron封面研究探讨了觅食与在捕食者威胁下自我保护这两种状态并存时的中枢和行为机制。封面图片描绘了一只小鼠与一群捕食者玩扑克牌，这是一场成本效益游戏，背景墙上是食物的画像，这个场景让人不禁想起柯立芝（Cassius Marcellus Coolidge）的名画《滑铁卢（A Waterloo）》。

    Cell Chemical Biology

    出版时间：2023年09月21日

    封面图片中，在特制宝剑（MHC-II 诱导剂）的帮助下，中国传说中的怒目金刚（T 细胞）通过用手（TCR）识别红色的魔兽角（MHC-II）来检测恶魔（癌细胞）。本期Cell Chemical Biology封面研究发现了新型小分子 MHC-II 诱导剂（降植烷pristane 及其衍生物），可克服肿瘤中MHC-II缺乏的情况，促进 T 细胞对癌细胞的检测，并通过 FASN 抑制（蓝色魔兽的口器）点燃冰冷的肿瘤微环境（蓝海）。

    Chem Catalysis

    出版时间：2023年09月21日

    封面图片利用珠宝镶嵌工艺展现了双功能电催化剂的构建过程。本期Chem Catalysis封面研究将亚纳米级的铂簇协同整合到超小 RuO2纳米粒子的多孔纳米薄层中，并使其均匀地生长在高导电石墨烯上，从而得到了一种高活性、耐用的双功能氧催化剂（Pt/RuO2/G），适用于锂氧电池。

    Molecular Cell

    出版时间：2023年09月21日

    本期Molecular Cell封面图片旨在以艺术的方式呈现“绿色实验室”的概念，反映Molecular Cell对分子生物学和可持续发展之间关系的一定关注。有许多方法不仅可以降低一个活跃的研究实验室的负面影响，还可以让人们看到如何将基础研究应用于监测，甚至对环境产生积极影响，我们希望借此提高广大学术同仁对这些方法的认识。

    Cell Reports Methods

    出版时间：2023年09月25日

    本期Cell Reports Methods封面研究介绍了一种基于小分子有机探针（small-molecule organic probes, SMOPs）的成像方法：多色扩增受激发射损耗（multicolor expansion stimulated emission depletion, ExSTED），这种方法可实现细胞结构的纳米级分辨率成像。封面图片是用肌动蛋白 SMOP 染色的U2OS细胞在扩增后用共聚焦显微镜成像得到的彩色编码、xy方向最大强度投影。

    Current Biology

    出版时间：2023年09月25日

    彼氏鼠耳蝠（Bechstein’s bat，Myotis bechsteinii）见于欧洲大部分地区，非常适应森林栖息地。每年夏天，雌性蝙蝠都会回到它们的出生地，在那里形成孕产蝙蝠群，共同抚养后代。在此期间，温度对幼蝠的发育至关重要，幼蝠的成年体型与预期寿命呈负相关。本期Current Biology封面研究证明，在幼蝠的生长阶段，人为提高栖息地温度会导致幼蝠体型变大，这可能是由于相对温暖的条件下节约了新陈代谢。这些结果表明，躯体生长与猎物充足程度也许无关，或许存在直接机制，气候变化由此改变适应性相关特征。

    Developmental Cell

    出版时间：2023年09月25日

    封面图片展示的是极性蛋白 OPL4-BFP（青色）和 BRXL2-YFP（黄色）在拟南芥（Arabidopsis thaliana）子叶表皮细胞中相反的定位模式，其中呈品红色的是细胞轮廓。双极性形成于不对称细胞分裂前（中心图案），每种极性蛋白被固着在不同的子细胞中，以指导气孔系的不同细胞命运进展（附属图案）。两个极性域分别由蓝色和黄色轨迹标记。OPL蛋白家族如何调节气孔前体的干细胞行为？更多信息，请参阅本期Developmental Cell封面研究。

    Cell Reports

    出版时间：2023年09月26日

    封面图片展示的是小鼠大脑胼胝体神经元从感觉皮层（红色）向对侧半球的轴突投射，该小鼠伴有出生前中等剂量酒精暴露史，标记染色采用的是DAPI（蓝色）和抗神经丝-160（绿色）。本期Cell Reports封面研究发现，microRNA 介导的轴突导向调控改变，可能会影响胎儿酒精谱系障碍（fetal alcohol spectrum disorders）的大脑半球间皮层连通性和相关行为。

    Cell

    出版时间：2023年09月28日

    本期Cell的一组封面研究，以单细胞分辨率、跨细胞类型共同展示了阿尔茨海默症背后的基因组、表观基因组和转录组失调。封面图片描绘了一组具备周期性的西班牙瓷砖，象征着健康大脑中脑细胞和基因组的系统结构。随着病情的恶化，在神经元退化和小胶质细胞活化的影响下，基因组组织会受到侵蚀并出现混乱，这反映了阿尔茨海默症对大脑细胞和分子景观的破坏性影响。

    本文内容转载自“Cell Press”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/H86_lhOJOUUZ7b4UHonrSA






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  • 《2017年10月Cell期刊不得不看的亮点研究》
    • 来源专题：再生医学与健康研发动态监测
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2017-11-08
    • 1.Cell：新发现挑战了存在将近100年的癌症代谢观点 doi:10.1016/j.cell.2017.09.019 图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.09.019。 在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern）儿童医学中心研究所（CRI）的研究人员发现乳酸给生长中的肿瘤提供燃料，从而挑战了存在将近一个世纪的瓦尔堡效应（Warburg effect）。相关研究结果发表在2017年10月5日的Cell期刊上，论文标题为“Lactate Metabolism in Human Lung Tumors”。 瓦尔堡效应，以德国癌症生物学家Otto Warburg命名，具有三个主要的方面：（1）快速的葡萄糖摄取；（2）即便在氧气存在时，葡萄糖氧化发生下降；（3）将乳糖作为一种废弃物进行分泌。 在这项研究中，这些研究人员证实乳酸不仅是一种废弃物，而且也作为一种燃料被在患者和小鼠体内生长的肺癌细胞摄取。根据之前也发表在Cell期刊上的一项研究（Cell, 11 February 2016, doi:10.1016/j.cell.2015.12.034），DeBerardinis实验室已证实葡萄糖氧化在肿瘤中被激活。结合这一发现，这项新研究的结果对瓦尔堡效应学说提出挑战。 DeBerardinis说，“我们认为乳酸是促进生长、增殖，可能甚至是肺癌转移的燃料之一。癌症代谢在临床上是可操纵的，而且理解乳酸通路可能有助我们发现肺癌的治疗靶标。当作为一种成像追踪剂时，乳酸摄取可能也具有预测价值。” 2.Cell：糖尿病治疗新希望！鉴定出新型胰岛素敏感剂 doi:10.1016/j.cell.2017.09.045 2型糖尿病的根源在于胰岛素抵抗性（insulin resistance），即细胞停止对来自这种激素的指令作出反应。恢复胰岛素敏感性是预防和治疗糖尿病的一种有效的策略，但是市场上唯一销售的恢复胰岛素敏感性的药物也会促进脂质（脂肪）产生，这会导致一些严重的副作用。 在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学、西奈山医学院和瑞典阿斯利康公司（AstraZeneca）的研究人员发现改善胰岛素敏感性同时避免这些副作用可能是可行的。相关研究结果于2017年10月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Selective Inhibition of FOXO1 Activator/Repressor Balance Modulates Hepatic Glucose Handling”。 一种已被研究过的方法是抑制蛋白FOXO1。动物研究已表明当FOXO1遭受抑制时，肝脏产生更少的葡萄糖。但是正如其他的胰岛素敏感剂（insulin sensitizer）一样，抑制FOXO1也会促进脂质产生。Accili博士说，“因此，利用一种广泛作用的FOXO1抑制剂治疗胰岛素抵抗性能够导致一系列不想要的副作用，比如体重增加。不幸的是，有了FOXO1胰岛素敏感剂，你必须好坏都要承受。” 在当前的这项研究中，这些研究人员寻找一种部分抑制FOXO1的方法，从而使得葡萄糖水平下降，但是脂质水平未受影响。论文共同作者、阿斯利康公司创新药物与早期开发生物技术部门科学家Daniel Lindén说，“我们需要了解的是这两种FOXO1调节的机制如何存在差异，因此我们能够鉴定出选择性的抑制剂。” 在小鼠体内开展的研究中，Accili博士和他的同事们发现FOXO1与蛋白SIN3A一起限制脂质产生。Accili博士说，“这提示着如果我们能够发现作用于FOXO1的葡萄糖产生部分同时不会干扰SIN3A的分子，那么我们能够改善胰岛素敏感性，降低血糖，同时不会增加脂肪水平。” 3.Cell：开启癌细胞内的基因回路，触发免疫攻击 doi:10.1016/j.cell.2017.09.049 图片来自Cell期刊，doi:10.1016/j.cell.2017.09.049。 在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院（MIT）的研究人员开发出一种合成基因回路（gene circuit），当该基因回路检测到癌症的迹象时，它激活体内的免疫系统来攻击这种疾病。这种基因回路仅当它检测到两种特异性的癌症标志物时才会激活一种治疗反应。相关研究结果于2017年10月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Synthetic RNA-Based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy”。 Lu、及其包括MIT博士后研究员Lior Nissim和Ming-Ru Wu在内的团队构建出一种编码在DNA中的能够区分癌细胞和非癌细胞的基因回路。这种基因回路能够经定制对不同的肿瘤作出反应。它是基于电子学中使用的简单的与门（AND gates）构建出的。这种与门仅当两种输入都存在时才会开启。 癌细胞与正常细胞的差异在于它们的基因表达谱。因此，这些研究人员开发出编码在这种基因回路中的合成启动子，即仅启动癌细胞中的基因表达的DNA序列。利用一种病毒，这种基因回路被运送到体内受影响的区域。肿瘤细胞中有活性的某些蛋白随后结合到这些合成启动子上，从而将它们激活。仅当这两种癌症启动子都被激活时，这种基因回路才会开启。这就允许这种基因回路比现存的疗法更加准确地靶向肿瘤，这是因为在作出反应之前，它需要两种癌症特异性的信号都存在。 当这些研究人员在体外测试这种基因回路时，他们发现它能够从其他的非癌卵巢细胞和其他的细胞类型中检测到卵巢癌细胞。他们随后在接受卵巢癌细胞移植的小鼠体内测试了这种基因回路，并证实它能够触发T细胞来寻找和杀死这些癌细胞，同时不会伤害它们周围的其他细胞。 4.Cell：来自野生小鼠的肠道细菌可改善实验室小鼠的健康 doi:10.1016/j.cell.2017.09.016 在一项新的研究中，研究人员报道接受野生小鼠肠道细菌移植的实验室小鼠要比拥有它们自己的肠道细菌的实验室小鼠能够显著更好地在致命性的流感病毒感染中存活下来和抵抗结直肠癌。相关研究结果于2017年10月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Wild Mouse Gut Microbiota Promotes Host Fitness and Improves Disease Resistance”。论文通信作者为美国国家糖尿病、消化道疾病与肾脏疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK）肝脏疾病室免疫科主任Barbara Rehermann博士和NIDDK博士后研究员Stephan Rosshart博士。 实验室小鼠在严格控制的条件下经过精心培育、喂养和饲养，使得每只实验室小鼠具有可预测的性状和遗传特征。这在基础生物学研究中是一个很大的优势，但是产生这种可预测性意味着一种受控的环境，而不是来自外部世界的生存压力，影响着实验室小鼠的微生物群。因此，这些研究人员尝试着让实验室小鼠恢复它们失去的东西：天然地共同进化的野生小鼠肠道菌群。他们在马里兰州和哥伦比亚特区的8个地方捕获到800多只野生小鼠，从中找到健康的合适的候选对象用于提供它们的肠道菌群。 他们随后将野生小鼠（Mus musculus domesticus）和从多种来源获得的一种常见的实验室小鼠品种C57BL/6的肠道微生物组（即肠道菌群的宏基因组）进行测试和比较。他们证实C57BL/6小鼠具有与野生小鼠显著不同的肠道微生物组。 这些研究人员随后将野生小鼠的肠道菌群移植到怀孕的无菌的C57BL/6小鼠中。这些无菌的小鼠是在无菌的环境下长大的，没有它们自己的微生物组。为了对比，他们也将来自正常培养的C57BL/6小鼠的肠道菌群移植到作为对照组的一组怀孕的无菌的C57BL/6小鼠中。四代之后，这些小鼠仍然要么携带着野生小鼠的肠道微生物组，要么携带着从它们的母鼠祖先中遗传下来的实验室小鼠肠道微生物组。 当接触高剂量的流感病毒时，92%的携带着野生小鼠肠道微生物组的实验室小鼠存活下来，然而，在对照组中，仅17%的实验室小鼠存活下来。在其他的实验中，携带着野生小鼠肠道微生物组的实验室小鼠在患上诱导的结直肠瘤时具有更好的治疗结果，然而，作为对照组的实验室小鼠具有更多的肿瘤负荷和更加严重的疾病。野生小鼠肠道菌群的有益效果与这两种小鼠模型中的炎症减少相关联。 5.Cell：平均而言，一到十种突变足以促进癌症产生 doi:10.1016/j.cell.2017.09.042 在一项针对29种癌症类型的7500多种肿瘤的研究中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、欧洲生物信息学研究所和弗朗西斯-克里克研究所的研究人员首次对癌症产生所需的突变数量进行毫无偏见的估计。他们通过改进进化领域中的一种技术来证实平均而言，1～10种驱动突变（driver mutation）是癌症产生所必需的。这些结果也证实促进癌症产生的突变数量在不同的癌症之间存在着相当大的差异。相关研究结果于2017年10月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Universal Patterns of Selection in Cancer and Somatic Tissues”。论文通信作者为韦尔科姆基金会桑格研究所的Peter Campbell博士和Inigo Martincorena博士。 在这项研究中，这些研究人员从进化角度对29种不同癌症类型的7664种肿瘤中的自然选择进行量化。 这项研究的一个突出的发现是体内的细胞对突变耐受性良好。这是令人吃惊的，这是因为个人从父母那里遗传的突变经常是耐受性较差的，而且通常会随着时间的推移从人类中消失。然而，在人体的细胞中，随着癌症的产生，几乎所有的突变都会持续存在，但不会影响细胞的存活。 这些研究人员也对导致29种不同癌症类型的主要癌基因进行登记。他们发现了几个新的癌基因，并确定了当前的癌基因清单的完整程度。 Campbell博士说，“我们解决了一个长期存在的从上世纪五十年代就开始引发争论的问题：一个正常的细胞需要多少突变才能转化为一个癌细胞？答案是一小部分。比如，平均而言，每名患者中的大约4种突变会触发肝癌产生，然而结直肠癌通常需要大约10种驱动突变。” 6.Cell：揭示细胞质DNA诱发人类细胞炎性反应的分子机理 doi:10.1016/j.cell.2017.09.039 图片来源：Veit Hornung 近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自慕尼黑大学的研究人员通过研究阐明了细胞质DNA诱发人类细胞炎症的分子机制，值得注意的是，这其中所涉及的信号网络或许与小鼠机体中表现的不同。 在真核细胞中，DNA被限制在细胞核中，而细胞质中DNA的存在是细胞非常危险的一个信号，细胞质DNA可能源于病毒或细菌，其能够提示一种感染、内源性来源或组织损伤；因此，先天性免疫系统对细胞质DNA的识别会诱发广泛的炎症对抗和机体防御机制。本文研究中，研究人员通过研究阐明了一种特殊机制，这种机制能够促进人类细胞中的先天性免疫系统识别诸如这种异味的DNA，并且诱发炎性反应。 研究者Hornung解释道，我们对人类髓系细胞进行最新研究发现，这种受体在上述过程中扮演着关键角色，其能够以一种不同的方式来识别外援或异位的DNA，相比小鼠而言，人类髓系细胞的炎性小体分子能够通过一种名为cGAS-STING的识别机制来激活，从而就能够帮助诱导应对病毒DNA出现的先天性免疫反应。 目前研究者发现，cGAS-STING通路的激活能够诱发程序性细胞死亡，这并不依赖于抗病毒反应，当cGAS-STING通路激活超过一定阈值后，STING蛋白就会诱导溶酶体破碎，其造成的细胞损伤就会激活炎性小体，通过分泌白介素1来发送紧急求救信号，通过这种炎症反应，死亡的细胞就会向附近细胞发送警报，从而招募免疫细胞进入到紧急位点发挥作用。 7.Cell：揭示DNA的三维包装调节细胞身份机制 doi:10.1016/j.cell.2017.09.018 胞如何保持它的身份（比如成为肌肉细胞或神经细胞）的基本机制并没有完全得到理解。癌症等多种疾病与细胞在成熟过程中选择错误的发育通路相关联。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和西奈山伊坎医学院的研究人员提出干细胞分化为心肌细胞（以及其他的细胞类型）的能力依赖于基因组中哪些区域被激活，而这是由DNA在细胞核中的位置控制着的。相关研究结果于2017年10月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Genome-Nuclear Lamina Interactions Regulate Cardiac Stem Cell Lineage Restriction”。论文通信作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院执行副主任、首席科学家Jonathan A. Epstein博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管医学助理教授Rajan Jain博士。 这项研究也提示着了解控制干细胞在成熟期间如何快速地分化的方式对再生医学产生重要的影响。基因组的一些区域是无法表达的，这是因为它们被紧密地包裹在细胞核的内膜（即核纤层）上。这些被隔离和沉默的DNA区域被称作核纤层蛋白结合区域（lamin associated domains, LAD）。这项研究提示着这些位于细胞核边缘的特定DNA沉默区域有助确定细胞的身份。比如，如果LAD让神经元基因保持沉默而不会表达的话，那么这种细胞就不会成为神经元。然而，如果心脏细胞基因被释放出来而能够表达，就像在心脏发育过程中发生的那样，那么这些细胞就变成心肌细胞。多年来，细胞生物学家们就已知道在一些DNA在内核膜附近发现到，但是这种定位的功能是不清楚的。Jain说，“我们的研究提示着细胞通过将变成另一种细胞类型所必需的关键基因和程序储存在难以接近的区域中，确定着它的身份。换言之，细胞保持它的身份是通过抑制它变成其他的身份实现的。” 这些研究人员发现一种被称作组蛋白去乙酰化酶（Hdac3）的表观遗传酶将DNA附着到细胞核边缘上。Jain说，“我们问道：对DNA可接近性的精心控制会导致细胞变成某种细胞类型吗？”当他们在心脏细胞分化期间移除干细胞中的Hdac3时，它们释放含有心脏特异性基因的DNA区域，允许这些基因被激活，从而导致过早过快的分化。 8.Cell：全基因组测序揭示出自闭症新的基因变异 doi:10.1016/j.cell.2017.08.047 如今，在自闭症儿童中发现的基因组模式---细胞内完整的一套遗传指令---揭示这种出这种疾病的一种新的遗传特征。这种特征有助解释那些不存在自闭症其他遗传标记的病例。相关研究结果于2017年9月28日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Genomic Patterns of De Novo Mutation in Simplex Autism”。 这些研究人员对516名没有自闭症家族史的自闭症儿童（利用当前的测试方法未检测这些儿童存在遗传异常）进行基因组测序。他们也对这些儿童的父母和一名未受这种疾病影响的兄弟姐妹（总共2064人）进行基因组测序。这些遗传信息被储存在Simons Simplex Collection（SSC）数据库中。 Eichler团队鉴定出导致基因功能受到破坏和蛋白表达发生改变的基因变化，以及基因缺失，这些发生缺失的片段太小而不能够利用当前的测试方法检测到。他们也发现不含有基因的但可导致基因激活的基因组区域发生变化。Turner 说，Eichler和同事们在SSC数据库中对所有的这些变化进行了标记以至于其他人能够将这些发现作为一种资源。 这些研究人员随后对自闭症儿童和他们的未受这种疾病影响的兄弟姐妹的基因组变异数量进行比较。他们发现，自闭症儿童明显更可能具有三种或以上的不同类型的基因变异。Eichler说，这提示着零星的基因变异组合可能导致自闭症。但是，他强调道，在将特定的基因或基因组合用于诊断之前，科学家们还需要在更多的家庭中重复这些发现。 9.Cell：绘制出人基因组自我折叠的四维图谱 doi:10.1016/j.cell.2017.09.026 图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.09.026。 在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院、莱斯大学、斯坦福大学和布罗德研究所等研究机构的研究人员首次构建出高分辨率的人基因组折叠的四维图谱，这样当它随着时间的推移进行折叠时，就可对它进行追踪。这一发现可能会带来研究遗传疾病的新方法。相关研究结果发表在2017年10月5日的Cell期刊上，论文标题为“Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains”。论文通信作者为贝勒医学院基因组结构中心主任Erez Lieberman Aiden博士。论文第一作者为斯坦福大学医学生、Aiden实验室成员Suhas Rao。 为了追踪这种折叠过程，这些研究人员首先破坏黏连蛋白（cohesin），即一种位于几乎所有已知的DNA环状结构周围的环形蛋白复合物。在2015年，他们已提出黏连蛋白通过一种挤压（extrusion）过程在细胞核中产生DNA环状结构。 Rao说，“我们发现当我们破坏黏连蛋白时，成千上万个DNA环状结构消失了。随后，当我们导入黏连蛋白时，所有的这些DNA环状结构又出现了，通常在几分钟内就完成了。这正是这种挤压模型所预测的那样，而且它提示着黏连蛋白沿着DNA移动的速度在任何已知的人蛋白中是最快的。” 但是并不是所有的事情都像这些研究人员预期的那样发生。在某些情况下，DNA环状结构发挥的作用与这些研究人员预期的完全相反。 Aiden说，“当我们观察到基因组上的成千上万个DNA环状结构变得更弱时，我们注意到一种有趣的模式。有一些奇怪的DNA环状结构变得更强。随后，当我们导入黏连蛋白时，大多数DNA环状结构重新出现，但是这些异常的DNA环状结构再次做相反的事情：它们消失了。” 通过仔细观察这些图谱如何随着时间的推移发生变化，这些研究人员意识到挤压并不是将相隔远处的DNA序列元件连接在一起的唯一机制。第二种被称作区室化（compartmentalization）的机制并不涉及黏连蛋白。 Rao解释道，“我们观察到的第二种机制与挤压完全不同。挤压倾向于一次将两个DNA序列元件连接在一起，而且仅当它们位于同一条染色体上时。第二种机制能够将大群的序列元件彼此间连接在一起，即便它们位于不同的染色体上，也是如此。它看起来似乎与挤压一样快速。” 10.Cell：鉴定出弥漫大B细胞淋巴瘤的驱动基因 doi:10.1016/j.cell.2017.09.027 在一项新的研究中，来自美国杜克大学癌症研究所等研究机构的研究人员正在努力更好地理解这种癌症的最为常见形式---弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma）---的基因基础，以及这些基因如何可能在患者对治疗作出的反应中发挥作用。 这些研究人员分析了来自1001名在过去10年已被确诊患上弥漫大B细胞淋巴瘤的患者的肿瘤样品。这些患者已在全球的12个研究机构中接受治疗。 利用全外显子组测序，这些研究人员确定了这种疾病的150个驱动基因，它们中的多数是新鉴定出的。他们随后进行测试以便观察这些基因是否与患者如何很好地对标准疗法作出反应之间存在任何关联。他们采用一种被称作CRISPR的基因组编辑技术敲除淋巴瘤细胞中的2万个基因中的每一个，以便鉴定出那些对淋巴瘤细胞生长至关重要的基因。通过评估遗传结果、CRISPR结果和临床结果，他们发现几种至关重要的基因关联可能有助指导治疗。相关研究结果发表在2017年10月5日的Cell期刊上，论文标题为“Genetic and Functional Drivers of Diffuse Large B Cell Lymphoma”。 11.Cell：对肌肉浸润性膀胱癌进行综合的分子特征描述，有助改进疗法 doi:10.1016/j.cell.2017.09.007 在一项新的研究中，一个来自美国贝勒医学院、布莱根妇女医院、德州大学MD安德森癌症中心、不列颠哥伦比亚癌症研究中心和布罗德研究所等研究机构的研究人员完成了对412种肌肉浸润性膀胱癌样品的综合分子特征描述，从而导致他们鉴定出5种不同的膀胱癌亚型，每种亚型对特定的疗法具有不同的敏感性。这些结果可能导致人们在未来开发出个人化疗法。相关研究结果于2017年10月5日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer”。这些研究机构都是癌症基因组图谱研究网络（The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA研究网络）的一部分。 2014年，这些研究人员已在Nature期刊上发表了一项针对131种膀胱癌样品的研究的结果：首次对这种癌症发生的分子变化的“多组学（multi-omic）”特征进行综合性描述，这是个人化疗法取得的一次重大进展，也是TCGA研究网络项目的一种特点（Nature, 20 March 2014, doi:10.1038/nature12965）。这项新的研究对2014年的那项研究进行扩大，涉及更大的研究群体，整合了更多的基因组数据类型，并且对膀胱癌的分子亚型进行了细化。 论文共同通信作者、德州大学MD安德森癌症中心生物信息学与计算生物学系主任John N. Weinstein博士说，“在这项研究中，我们将研究的膀胱癌样品数量增加了3倍，从2014年的141种增加到2017年的412种，这导致鉴定出另外32种经常发生突变的基因，并且添加不太常见的但似乎参与这种癌症的突变。这些发生变化的基因为开发新的治疗干预提供了多种机会。膀胱癌是一种发生最高的突变率之一的癌症，而且它似乎表明APOBEC特征性突变与这种较高的突变负荷相关联，而且参与高达70%的膀胱癌。具有最高突变数量和较高APOBEC水平的肿瘤与具有高于平均的存活率相关联。” 此外，对多种分子参数（如突变、基因扩增、RNA和蛋白图谱）的整合揭示出膀胱癌能够被细分为4种亚型，但是在2014年，这些研究人员鉴定出了5种亚型。他们提出每种亚型可能与对治疗作出的独特反应相关联，而且这需要在未来的临床试验中加以验证。 12.Cell：突破性成果！科学家开发出能有效发现癌症药物的新方法 doi:10.1016/j.cell.2017.08.051 最近，一项刊登在国际著名杂志Cell上的研究报告中，来自斯克利普斯研究所的研究人员通过研究开发出了一种新型策略或有望帮助发现新型的抗癌疗法。研究人员利用这种新策略就能够寻找到对非小细胞肺癌（NSCLCs）生长非常重要的蛋白小型分子抑制剂，非小细胞肺癌在所有肺癌中占到了85%的比例，而且其对于药物疗法并不敏感。 本文研究中，研究人员运用蛋白质组学的策略发现了NSCLCs的潜在靶点，NSCLCs能够被转录因子NRF2的过度激活支持，NRF2能够扮演强大的抗氧化反应的分子开关，有些癌细胞会利用这种反应来保护自身免受损伤性氧化副产物的影响，这些副产物通常具有不寻常的代谢活性以及失控产生的特性。 随后研究者利用蛋白质组学平台鉴别出了NRF2驱动的NSCLCs细胞中蛋白质内部的半胱氨酸分子，通过抑制细胞中NRF2的表达，研究者就能够观察到半胱氨酸的活性是如何被改变的。大多数NRF2相关的反应性的改变都来源于NRF2缺失时这些蛋白产生所引发的改变，但20%的反应性的改变似乎取决于蛋白质的氧化性修饰，其是细胞中活性氧分子的积累所引发的结果。 研究者Bar-Peled说道，通常情况下我们会认为，诸如NRF2的转录因子能够通过改变没类的水平来调节酶类的功能，在很多情况下，NRF2似乎会改变酶类所处的环境使其能够更好地发挥功能。下一步研究人员计划在NSCLC细胞中利用一对儿高度选择性的半胱氨酸结合探针来鉴别潜在的可用作靶向药物的半胱氨酸，其或许会满足两个标准：首先，其反应性会随着NRF2的活性改变而改变，其次宿主蛋白仅能够在NRF2过度激活所驱动的NSCLC细胞中进行表达。 有意思的是，满足上述两个标准的有一个名为NR0B1的蛋白，正常情况下该蛋白能够在肺癌细胞核中发挥作用，其能够作为调节基因表达的蛋白复合体的一部分，通过对小分子化合物文库进行筛选，研究人员发现了两种化合物能够附着在NR0B1蛋白反应性的半胱氨酸上，从而引发蛋白复合体的破坏。随后研究人员利用这些化合物作为探针来研究NR0B1蛋白的功能，结果发现，该蛋白能够促进NRF2基因活性的表达程序，此外研究人员还利用这些化合物证明了靶向作用NR0B1蛋白是具有一定治疗效应的。 13.Cell：重大突破！发现视网膜中感知光线强度的神经元群体 doi:10.1016/j.cell.2017.09.005 图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.09.005。 在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院的研究人员描述了我们能够检测环境中的整体光照程度的一种意想不到的方式。他们发现眼睛视网膜中的神经元分工协作，从而使得特定的神经元经过调节对不同的光照强度范围作出反应。相关研究结果于2017年9月28日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Population Representation of Absolute Light Intensity in the Mammalian Retina”。 不同于视网膜中主要用来检测形体和运动的视杆细胞和视锥细胞的是，专门用来检测“非图像（non-image）”视觉的其他感光神经元，被用来设置我们的生物钟，调节睡眠和控制激素水平。这些神经元被称作M1神经节感光细胞（M1 ganglion cell photoreceptors），即便在那些失明的人身上也能发挥作用。 Milner和Do发现尽管这些M1细胞似乎在视觉上彼此之间无法区分，但是它们经调节对不同的光照水平作出反应，而且当这些光照水平发生变化时，它们轮流向大脑发出信号。因此，大脑依据这些活跃的细胞的身份获得光照强度方面的信息，而不仅仅是信号大小。 有趣的是，这些M1细胞的轮流系统使用一种通常被认为异常的或病态的机制，即去极化阻断（depolarization block）。去极化阻断通常是在癫痫等某些疾病中观察到的。 当光照水平上升时，M1细胞中的一种被称作黑视蛋白（melanopsin）的蛋白捕获越来越多的光子。这会导致细胞膜电压变得更为正向，也就是“去极化”。随着细胞膜电压变得更为正向，这些M1细胞产生更多的电峰值（也称为动作电位），即发送到大脑中的信号。（生物谷 Bioon.com）
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  • 《2018年9月CRISPR/Cas最新研究进展 》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-12-01
    • 基因组编辑技术CRISPR/Cas9被《科学》杂志列为2013年年度十大科技进展之一，受到人们的高度重视。CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列的简称，Cas是CRISPR相关蛋白的简称。CRISPR/Cas最初是在细菌体内发现的，是细菌用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。 即将过去的9月份，有哪些重大的CRISPR/Cas研究或发现呢？小编梳理了一下这个月生物谷报道的CRISPR/Cas研究方面的新闻，供大家阅读。 1. Nat Biotechnol：将细菌基因组致病岛改造成一种抗葡萄球菌神器 doi:10.1038/nbt.4203 金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）通常对抗生素产生耐药性，因而对安全的医院护理构成威胁。在一项新的研究中，来自美国纽约大学医学院的研究人员发现，从病毒进化而来的基因组“岛屿（islands）”能够转化为阻止金黄色葡萄球菌感染的抗菌“无人机（drones）”。相关研究结果于2018年9月24日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Conversion of staphylococcal pathogenicity islands to CRISPR-carrying antibacterial agents that cure infections in mice”。 他们发现某种类型的细菌DNA经基因改造后能够让杀死或致残细菌的基因替换致病性基因。图片来自Nature Biotechnology, doi:10.1038/nbt.4203。 这种研究中着重关注的这种类型的细菌DNA是一种“致病岛（pathogenicity island, 也译作毒力岛）”，它是从病毒中进化而来的，并且永久地停留在病毒感染的细菌中，成为其遗传系统的一部分。结果就是形成一种混合实体（hybrid entity），这种混合实体含有细菌在繁殖时传递给后代的有用基因，但在某些情况下也会切除细菌上层结构，并像病毒一样被包装在蛋白外壳（衣壳）中，这样就将它的DNA注射到其他的细菌细胞中。 这些研究人员表示，这种进化飞跃的混合体将基因组岛屿塑造成完美的类似于无人机的载体，为细菌群体运送基因载荷（genetic payload）。当通过注射让小鼠遭受致命性的葡萄球菌感染时，他们进行基因改造过的金黄色葡萄球菌致病岛（SaPI）杀死了这些细菌并拯救了这些遭受感染的小鼠。 2. Nature子刊：利用经过CRISPR基因编辑的皮肤贴片阻止可卡因过量吸食 doi:10.1038/s41551-018-0293-z 有尼古丁贴片（nicotine patch）来帮助戒烟，随后还有这个：皮肤贴片，经基因改造后产生一种消化可卡因的酶，并且当被移植到小鼠身上时，它们让这些小鼠抵抗致死剂量的可卡因。在一项新的针对这种皮肤贴片策略的研究，来自美国芝加哥大学的研究人员希望这可能有朝一日能够导致一种治疗人类成瘾和阻止可卡因过量吸食的方法。相关研究结果于2018年9月17日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为“Genome-edited skin epidermal stem cells protect mice from cocaine-seeking behaviour and cocaine overdose”。论文通信作者为芝加哥大学干细胞研究员Xiaoyang Wu和芝加哥大学成瘾研究员Ming Xu。 Wu团队之前曾使用CRISPR基因编辑技术，用表达胰岛素的细胞为糖尿病小鼠制造出一种皮肤贴片，他想知道这种策略是否也适用于可卡因成瘾。根据一项调查，90多万美国人滥用这种药物。因此，Wu与Xu合作开展实验。 人类天然地会产生一种被称作丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase）的酶，这种酶能够降解可卡因，但是这些研究人员想要让他们的皮肤移植物能有更强大的功能。因此，他们使用了另一个研究团队已设计出的这种酶的增强形式，它降解可卡因的活性是这种酶原始形式的4400倍。他们利用CRISPR将编码这种酶加强形式的基因插入到小鼠的皮肤表皮干细胞中，将这些细胞接种到1厘米宽的圆形支架上，然后将所形成的组织（即皮肤贴片）移植到对可卡因上瘾的小鼠身上。 存在的一个问题是这种技术是否能够像相对较小的胰岛素那样，让相对较大的经过修饰的丁酰胆碱酯酶进入血液。不过这个实验取得了成功：在移植两周后，一剂原本会致命的可卡因对小鼠没有明显的影响---显然，这种酶在这种药物（如果有的话）的大多数能够达到小鼠的大脑之前就会将它降解掉。之前对可卡因上瘾的小鼠在接受这种皮肤贴片移植后不再表现出对它们所在的封闭空间中的一个区域的偏好性，这是它们学会了将这个区域与可卡因摄入相关联在一起。在移植10周后，这种皮肤贴片继续产生这种酶直至实验结束。 3. Science：重大进展！构建出增加基因组靶向范围的CRISPR/Cas9系统 doi:10.1126/science.aas9129 在CRISPR/Cas9系统中，酶Cas9在DNA靶位点上进行切割，其中这种靶位点是这样确定的：一种被称作CRISPR RNA（crRNA）的RNA分子利用它的一部分序列与另一种被称作tracrRNA的RNA分子通过碱基配对结合在一起，形成嵌合RNA（tracrRNA/crRNA），然后，借助crRNA的另一部分序列与靶DNA位点进行碱基配对，以这种方式，这种嵌合RNA就能够引导Cas9结合到这个靶位点上并进行切割。在实际应用时，人们可以将tracrRNA和crRNA作为两种向导RNA（gRNA）或者融合在一起形成单向导RNA（single guide RNA, sgRNA），并被用来引导酶Cas9结合到靶DNA序列上并进行切割，其中Cas9与sgRNA一起被称作Cas9-sgRNA系统。图片来自Frontiers in Genetics, 24 September 2015, doi:10.3389/fgene.2015.00300。 此外，CRISPR/Cas9系统靶向识别和切割与前间隔序列邻近基序（protospacer adjacent motif, PAM）相邻的特定DNA位点。作为一种最为频繁用于基因组编辑的Cas9酶，来自酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）的Cas9（SpCas9）仅识别作为PAM的NGG序列（简称NGG PAM，其中N代表任何一种碱基），这就限制了基因组中能够被靶向的区域。 在一项新的研究中，为了解决这个限制，来自日本东京大学、庆应义塾大学、大阪大学和美国布罗德研究所、麦戈文脑研究所和麻省理工学院的研究人员构建出一种合理设计的SpCas9变异体（SpCas9-NG），它能够识别NG而不是NGG。这种SpCas9-NG变异体增加了基因组中的靶向范围，但是具有与野生型SpCas9类似的特异性。晶体结构揭示出与第三个碱基之间的碱基特异性相互作用的丧失得到新引人的非碱基特异性相互作用的补偿，从而能够识别作为PAM 的NG序列（NG PAM）。 这些研究人员进一步证实在人细胞中，这种SpCas9-NG变异体在携带着NG PAM的内源性靶位点中诱导碱基插入或删除（insertion or deletion, indel）。 最后，这些研究人员还发现将这种SpCas9-NG变异体与活化诱导的胞苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase, AID）融合在一起能够调节人细胞中携带着NG PAM的靶位点上的C→T转化，即由碱基胞嘧啶（C）转化为碱基胸腺嘧啶（T）。 4. Cell：首次解析出CRISPR-Cas13d的三维结构，有助揭示它的RNA靶向机制 doi:10.1016/j.cell.2018.09.001 如今，在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所的研究人员首次解析出CRISPR-Cas13d的详细分子结构。CRISPR-Cas13d是新兴的RNA编辑技术中的一种有希望的酶。他们能够利用低温电镜技术（cryo-EM）可视化观察这种酶，其中cryo-EM是一种前沿的技术，让人们能够以前所未有的细节捕捉复杂分子的结构。相关研究结果发表在2018年9月20日的Cell期刊上，论文标题为“Structural Basis for the RNA-Guided Ribonuclease Activity of CRISPR-Cas13d”。论文通信作者为沙克生物研究所的Patrick D. Hsu和Dmitry Lyumkis。论文第一作者为沙克生物研究所的Cheng Zhang和Silvana Konermann。 在这项新的研究中，这些研究人员通过让CRISPR-Cas13d在不同的动态状态下冻存，并利用cryo-EM解析出这种酶的新的结构细节，从而能够破解它的一系列活性，而不是仅在一个时间点观察到一种活性。 5. Nature：重大突破！发现环状核酸酶通过降解环状寡腺苷酸让III型CRISPR/Cas系统失活 doi:10.1038/s41586-018-0557-5 在一项新的研究中，来自苏格兰圣安德鲁斯大学的研究人员鉴定出CRISPR基因组工程工具包中的一个重要的新组分。这将引发遗传病和感染治疗变革。相关研究结果于2018年9月19日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ring nucleases deactivate type III CRISPR ribonucleases by degrading cyclic oligoadenylate”。论文通信作者为圣安德鲁斯大学生物学院生物医学科学研究中心的Malcolm White教授，论文第一作者为圣安德鲁斯大学的Januka S. Athukoralage和Christophe Rouillon。图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0557-5。 人类利用干扰素途径来发出感染存在的信号并调动体内的防御。最近，科学家们发现了CRISPR系统的一个意外方面：入侵病毒的遗传物质触发了环状分子的合成。这些环状分子是由4或6个腺苷一磷酸（AMP）分子连接在一起而形成的，而且与干扰素一样，是让细胞进入抗病毒状态的信号分子。它们通过激活一系列破坏入侵病毒并提供免疫力的降解酶来做到这一点。但是，如果长时间处于激活状态的话，细胞也会死亡。为了避免这种命运，人们预测细胞具有分子“关闭开关（off switch）”，一旦感染被清除，这种“关闭开关”就会清除这些环状分子。 当开始研究时，Athukoralage着手寻找这种难以捉摸的“关闭开关”。他成功地纯化出一种酶，他命名为“环状核酸酶（ring nuclease）”，它特异性地降解环状分子。通过与来自圣安德鲁斯大学生物学院生物医学科学研究中心的同事们合作，他展示了这种环状核酸酶如何结合并切割环状分子，从而证实一旦病毒遭受破坏，这种“关闭开关”如何让细胞恢复到未受感染的状态。 6. Nat Microbiol：CRISPR筛选技术能够找到抵抗黄病毒感染的关键基因 doi:10.1038/s41564-018-0244-1 最近，来自西南医学中心的研究人员首次使用CRISPR全基因组筛选手段鉴定出一种有助于细胞抵抗黄病毒感染的基因。黄病毒是一类令人讨厌的病原体，其中包括西尼罗河病毒，登革热，寨卡病毒和黄热病。在这项发表在《Nature Mircobiology》杂志上的一项研究中，John Schoggins博士领导的研究小组利用CRISPR技术鉴定出IFI6基因是一种靶向黄病毒的强效抗病毒基因。之后，研究人员利用传统的细胞试验证实该基因在防止寨卡病毒，西尼罗河病毒，登革热病毒和黄热病病毒感染方面的作用。 Schoggins博士称，他们最近开发的全基因组CRISPR筛选技术能够帮助确定哪种干扰素诱导的基因在抑制黄病毒感染方面发挥了重要作用。“我们对IFI6如何抑制黄病毒进行了相关的表型和机制研究，同时通过CRISPR筛选，使我们能够找到IFI6这一抑制黄病毒感染的因子”，作者说到。 在细胞培养研究中，作者发现IFI6基因表达的蛋白质能够有效抑制肝脏中黄热病的感染，同时能够抑制登革热，寨卡病毒和西尼罗河病毒的感染。研究人员通过在肾脏和皮肤细胞系以及神经元中重复实验证实了上述结果。 7. Nature：重磅！新研究使得在体内进行CRISPR/Cas9精准基因组编辑成为可能 doi:10.1038/s41586-018-0500-9 在临床中使用CRISPR/Cas9基因编辑的一个障碍是Cas9核酸酶可能会在错误的位点上切割DNA。在一项新的研究中，来自美国麻省总医院和英国阿斯利康公司的研究人员描述了一种在整个基因组中预测这些脱靶突变的策略，并且在小鼠中证实经过精心设计的向导RNA（gRNA）链不会产生任何可检测到的切割错误。相关研究结果于2018年9月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“In vivo CRISPR editing with no detectable genome-wide off-target mutations”。论文通信作者为阿斯利康公司生物学家Marcello Maresca和麻省总医院生物学家与病理学家J. Keith Joung。 为了开发出一种让脱靶效应最小化的方法， Maresca团队与Joung团队合作。他们开发出的这种方法的第一部分---最初由Joung团队开发并于2017年发表（Nature Methods, doi:10.1038/nmeth.4278）---是在体外完成的。首先，他们将基因组DNA ---在这项新的研究中，他们用的是小鼠基因组---切割为大约长300个碱基对的片段，随后给这些片段连接上一系列让DNA环化的接头（adapter）。他们引入Cas9和gRNA的复合物，这种复合物在某些位点上切割环状DNA，从而让它线性化。 另一批核酸酶会降解剩余的未被切割的环状DNA。通过这种方式，这些研究人员能够对线性化的DNA进行测序，以便观察Cas9切割（不论是有意的还是无意的）的位点并预测gRNA是否会导致体内脱靶效应。 作为在这项新的研究中开发出的这种方法的第二部分，这些研究人员在小鼠中测试了他们的预测结果。当他们使用他们在体外发现的会在基因组中数千个错误位点进行切割的gRNA时，在他们检查的一部分的预测位点中，超过40％的位点也在小鼠肝脏中发生突变。一个位点在体外筛选中出现的频率越高，它在体内发生突变的可能性就越大。换句话说，在体外发生差错的gRNA在体内也会发生差错。 这些研究人员还在体内实验中检查了小鼠基因组中的通过计算预测可能为脱靶位点但是迄今为止并未在他们的体外筛选过程中出现的位点。他们并没有在这些位点上检测到突变，这意味着他们的体外方法可能不会错过真正的脱靶位点。8. PNAS：核小体或会抑制“基因魔剪”CRISPR-Cas9的切割效率 doi:10.1073/pnas.1810062115 近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自犹他大学的科学家们通过研究发现，核小体会抑制CRISPR/Cas9的切割效率，文章中，研究人员描述了如何在酵母样本中检测相关的基因编辑技术以及他们的研究发现。 “基因魔剪”CRISPR/Cas9能够利用导向RNA来寻找并且切割DNA片段，但当靶向片段是核小体的一部分会发生什么呢？此前研究人员通过研究发现，在这种情况下，似乎CRISPR/Cas9的切割效率会被降低；这项研究中，研究人员通过对这种情况进行体内试验发现，此前的研究结果是正确的，即利用CRISPR/Cas9切割核小体或许会降低其作用效率。 文章中，研究人员利用CRISPR/Cas9技术对活酵母中不同的导向RNAs进行编辑，这就能够实现对不同靶点的编辑。研究者表示，相比非核小体的区域而言，当对核小体区域进行编辑时，CRISPR/Cas9的编辑效率会发生降低；当研究人员对诸如锌指等基因编辑技术进行监测时，他们并未发现任何差异，后期研究人员或将进行更为深入的研究来改善CRISPR/Cas9对核小体区域进行基因编辑的效率。 9. 重磅！两篇Science首次发现阻断CRISPR/Cas12a的抗CRISPR蛋白 doi:10.1126/science.aau5138; doi:10.1126/science.aau5174 在两项新的研究中，两个研究团队利用生物信息学方法鉴定出阻断Cas12a的抑制蛋白。尽管过去的研究已鉴定出几种阻断Cas9的抑制剂，但是这些抑制Cas12a的蛋白是迄今为止已知的首批阻断Cas12a的蛋白。相关研究结果于2018年9月6日在线发表在Science期刊上，论文标题分别为“Systematic discovery of natural CRISPR-Cas12a inhibitors”和“Discovery of widespread Type I and Type V CRISPR-Cas inhibitors”。 在第一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员利用一种全面的生物学信息学和实验筛选方法鉴定出三种阻断或减少在人细胞中进行CRISPR/Cas12a介导的基因组编辑的抑制剂。他们还发现CRISPR自我靶向和抑制剂出现率在原核生物基因组中存在广泛的关联性，这提示着一种从微生物世界中发现更多的Acr蛋白的直接途径。图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.12.038。 在第二项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校、麻省总医院和哈佛医学院的研究人员发现了12个Acr基因，这些基因编码的Acr蛋白包括抑制V-A型CRISPR/Cas系统和I-C型CRISPR/Cas系统的蛋白，如AcrVA1。 值得注意的是，当在人细胞中进行测试时，AcrVA1最为有效地抑制Cas12a的一系列直向同源物，包括MbCas12a、Mb3Cas12a、AsCas12a和LbCas12a。这项研究发现的这12个Acr基因提供了有用的对CRISPR基因编辑进行控制的生物技术工具。
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