2024年4月3日，杜克大学医学院、多伦多大学病童医院、加州大学洛杉矶分校、伯明翰大学、伦敦大奥蒙德街儿童医院与Moderna公司的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Interim analyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia 的研究论文。该论文报告了Moderna公司开发的mRNA疗法mRNA-3927在治疗罕见遗传病丙酸血症的首次人体临床试验的中期数据，展现了安全且有前景的治疗效果，将患者危及生命的代谢失代偿事件风险降低了70%。这项这项鼓舞人心的临床试验结果推动了mRNA技术的应用，点燃了人们对mRNA技术期待已久的希望——直接在体内生成治疗性蛋白，作为蛋白替代疗法。
丙酸血症以危及生命的代谢失代偿事件（MDE）为特征，通常出现在新生儿中，表现为呕吐、脱水、体重减轻、喂食困难和总体临床状况的急性恶化。这种表现通常伴随着进行性脑病，表现为嗜睡、癫痫发作、觉醒减少和昏迷，如果不及时治疗，可能会导致残疾甚至死亡。丙酸血症的多系统并发症包括生长迟缓、神经系统表现、心肌病、心律失常、复发性胰腺炎、骨髓抑制和易感染性。目前，可以通过特殊饮食等措施来控制丙酸血症患者的病情，但还没有能够直接从根本上解决病因的治疗方法，大多数患者仍然存在严重的健康问题。早期干预对于预防丙酸血症患者的代谢失代偿、降低死亡率以及改善患者的预后至关重要。然而，目前还没有获批的药物可以直接解决患者发病的根本原因——丙酰辅酶A羧化酶（PCC）缺陷。
mRNA-3927是一款由Moderna公司开发的脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA疗法，其由两个mRNA组成，一个编码正常的人PCCα亚基，另一个编码正常的人PCCβ亚基。静脉注射mRNA-3927后，能够靶向进入肝脏细胞，进而在肝脏中恢复功能性的PCC酶。这项1/2期临床研究旨在评估mRNA-3927在1岁或以上丙酸血症患者中的安全性和有效性。截至2023年5月31日，共有5个剂量组的16名丙酸血症患者入组。16名患者中有12名完成了剂量优化研究并参加了扩展研究。患者在每两周到三周通过长达数小时的输注缓慢给药，输注剂量是mRNA新冠疫苗的数百倍。
16名丙酸血症患者中有8名在开始治疗前一年经历了危及生命的代谢失代偿事件，对于这8名患者，研究期间此类代谢失代偿事件的发生率降低了70%，此外，研究期间他们血液中的疾病相关代谢物水平也呈下降趋势，这提示了肝脏正在制造丙酰辅酶A羧化酶（PCC），但需要进行侵入式肝脏活检验证这一点。治疗相关的不良反应包括发热、呕吐和腹泻，但这些不良反应都不被认为是剂量限制性的。最后，论文作者指出，该临床研究由于样本量小和缺少对照组，无法通过统计学分析来评估研究结果的显著性。但这项研究仍在继续，中期分析的初步迹象表明该mRNA疗法对丙酸血症这种罕见遗传病具有潜在临床获益。
Moderna公司疗法开发主管 Kyle Holen 表示，公司目前正在招募更多临床试验参与者，以推动mRNA-3927朝着上市批准的目标前进。长期以来，科学家们一直在担心mRNA疗法重复注射可能会引发针对治疗的免疫反应。而这项研究让我们确信，长期、重复注射大剂量的含有mRNA的LNP不会引起免疫反应，从而使mRNA疗法变得不安全或降低治疗获益，这对整个mRNA技术领域来说是一个非常重要的里程碑。
