毒药本身是致命的——就像箭一样——但它们的组合比它们各部分的总和更致命。这种武器可以同时从内部和外部攻击，甚至可以击倒最强的对手，从大肠杆菌到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant金黄色葡萄球菌)。
普林斯顿大学的一个研究小组今天在《细胞》杂志上报告说，他们发现了一种化合物，schc -79797，可以同时穿透细菌壁，破坏细胞内的叶酸，同时对抗生素抗性免疫。
细菌感染有两种类型——革兰氏阳性和革兰氏阴性——以发现如何区分它们的科学家命名。关键的区别在于革兰氏阴性细菌有一层保护层，可以抵抗大多数抗生素。事实上，在近30年的时间里，没有任何一种新的革兰氏阴性药物进入市场。
“这是第一种针对革兰氏阳性和革兰氏阴性而没有耐药性的抗生素，”普林斯顿大学埃德温·格兰特·康克林生物学教授、该论文的资深作者泽梅尔·吉塔伊(Zemer Gitai)说。“从‘为什么它有用’的角度来看，这是关键。但作为科学家，最让我们兴奋的是，我们已经发现了这种抗生素是如何工作的——通过一个分子内的两种不同机制进行攻击——我们希望这是可推广的，从而在未来产生更好的抗生素和新型抗生素。”
抗生素最大的弱点是细菌进化得很快就能对其产生抗性，但普林斯顿大学的研究小组发现，即使付出极大的努力，它们也无法产生对这种化合物的任何抗性。“这真的很有希望，这就是为什么我们称这种化合物的衍生物为‘不可抗拒的’，”吉塔伊说。
这是抗生素研究的圣杯:一种能有效对抗疾病和免疫抵抗的抗生素，对人类是安全的(不像外用酒精或漂白剂，它们对人类细胞和细菌细胞都是致命的)。
2019年毕业的博士詹姆斯马丁(James Martin)说，对于一名抗生素研究人员来说，这就像是发现了将lead转化为gold的公式，或者骑上了独角兽——这是每个人都想要但没有人真的相信存在的东西。马丁的研究生生涯的大部分时间都在研究这种化合物。“我的第一个挑战是让实验室相信这是真的，”他说。
但不可抗拒性是一把双刃剑。典型的抗生素研究包括找到一种可以杀死细菌的分子，繁殖几代直到细菌进化出对它的抗性，观察这种抗性是如何起作用的，并首先利用它对分子的工作原理进行逆向工程。
但是由于SCH-79797是不可抗拒的，研究人员没有什么可以逆向工程。
吉塔伊说:“这是一个真正的技术壮举。“没有阻力从使用方面来说是一个好处，但从科学方面来说是一个挑战。”
研究小组面临着两个巨大的技术挑战:试图证明schu -79797是否定的——没有东西能抵抗它——然后弄清楚这种化合物是如何工作的。
为了证明它对耐药性的抵抗力，马丁试了无数种不同的化验和方法，但都没有显示出对SCH化合物有一点抵抗力。最后，他尝试了暴力:在25天内，他“连续传代”，这意味着他将细菌一次又一次地暴露在药物中。因为细菌每一代大约需要20分钟，所以细菌有数百万的机会进化出抗药性——但它们没有。为了检验他们的方法，该团队还连续传代其他抗生素(新霉素、甲氧苄啶、nisin和庆大霉素)，并迅速培育出对它们的耐药性。
从技术上讲，要证明其阴性是不可能的，所以研究人员使用了“无法检测到的低电阻频率”和“无法检测到的电阻”这样的短语，但结果是，SCH-79797是不可抗拒的——因此他们给它的衍生物命名为“不可抗拒的”。
他们还尝试用它来对付那些以抗药性著称的细菌，包括淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)，它是美国疾病控制与预防中心(Center for Disease Control and Prevention)公布的五大紧急威胁之一。
“淋病在多药耐药性方面带来了一个巨大的问题，”Gitai说。“我们治疗淋病的药物已经用完了。对于大多数常见的感染，老式的非专利药仍然有效。两年前我得了链球菌性咽喉炎，医生给我注射了青霉素g——1928年发现的青霉素!但是对于淋病，在大学校园中流行的标准菌株是超级耐药的。曾经是最后一道防线的治疗奈瑟氏症的破玻璃应急药物，现在成了第一线的标准护理，而且真的再也没有破玻璃的备份了。这就是为什么这是一个特别重要和令人兴奋的，我们可以治愈。”
研究人员甚至有样品的耐药菌株n球菌从世界卫生组织的金库,抵抗所有已知抗生素的菌株,”乔显示我们的家伙仍然死亡这一毒株,“Gitai说,指的是约瑟夫·希恩co-first-author在纸上和实验室经理Gitai实验室。“我们对此非常兴奋。”
蘸毒的箭头
由于对反向工程没有抵抗力，研究人员花了数年时间，试图确定这种分子是如何杀死细菌的，他们使用了大量的方法，从发现青霉素以来的传统技术到尖端技术。
马丁称之为“无所不用其极”的方法，它最终揭示了schl -79797在一个分子中使用了两种不同的机制，就像涂上毒药的箭。
“箭必须很锋利才能把毒药吸进去，但毒药也必须自己杀死人，”分子生物学副研究员、刘易斯·西格勒综合基因组学研究所(Lewis Sigler Institute for Integrative Genomics)讲师本杰明·布拉顿(Benjamin Bratton)说。
这支箭的目标是细菌的外膜——甚至穿透革兰氏阴性细菌的厚铠甲——而毒液则分解叶酸，而叶酸是RNA和DNA的基本组成部分。研究人员惊奇地发现，这两种机制协同运作，并结合成多个部分的总和。
Bratton说:“如果你只服用这两部分——市面上有一些药物可以攻击这两种途径中的任何一种——你只需要把它们倒入同一个容器中，就不会像我们的分子那样有效地杀死它们，因为我们的分子把它们结合在了同一个体内。”
有一个问题:最初的schu -79797杀死人体细胞和细菌细胞的水平大致相当，这意味着作为一种药物，它在杀死感染之前就有杀死病人的风险。导数不电阻16固定了。它对抗细菌的能力是人类细胞的近1000倍，这使它成为一种很有前途的抗生素。作为最后的确认，研究人员证明他们可以使用irresistant -16来治疗感染淋病的小鼠。
新的希望
没有参与这项研究的斯坦福大学生物工程、微生物学和免疫学教授KC Huang说，这种毒箭模式可能会彻底改变抗生素的发展。
“不可夸大的是，抗生素的研究已经停滞了几十年，”黄说。“一个科学领域被研究得如此透彻，却又如此需要新活力，这是很罕见的。”
毒箭，两种攻击细菌的机制之间的协同作用，“可以提供确切的结果，”黄说，他曾在2004年到2008年在普林斯顿做博士后研究。“这种化合物本身就已经很有用了，而且，人们可以从它身上获得灵感，开始设计新的化合物。这就是这项工作如此令人兴奋的原因。”
特别是，这两种机制——箭和毒——都针对细菌和哺乳动物细胞中存在的过程。叶酸对哺乳动物来说至关重要(这就是为什么孕妇要服用叶酸)，当然细菌和哺乳动物细胞都有细胞膜。吉塔伊说:“这给了我们很多希望，因为有一整类目标被人们很大程度上忽视了，因为他们想，‘哦，我不能把这个作为目标，因为那样的话我就会把人也杀了。’”
黄说:“这样的研究表明，我们可以回过头来，重新审视我们在开发新抗生素方面的局限性。”“从社会的角度来看，对未来抱有新希望真是太棒了。”
