2024年1月31日，同济大学王平团队在Nature在线发表题为7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity的研究论文。
铁死亡是一种独特的受调控的细胞死亡方式，由于其在各种病理生理条件(包括癌症、神经退行性疾病和器官IRI)中的关键作用而受到广泛关注。铁死亡的一个重要标志是铁依赖性磷脂过氧化，这有助于膜损伤。细胞具有内在的防御系统来保护自己免受磷脂过氧化。半胱氨酸/半胱氨酸-谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)轴是抑制铁死亡的主要途径，其作用是将过氧化氢磷脂解毒为磷脂醇。可选的保护机制包括自由基捕获抗氧化活性介导的机制，如铁死亡抑制蛋白1 (FSP1) -辅酶Q10 (CoQ10，也称为泛素-10)，二氢羟酸脱氢酶(DHODH) -辅酶Q10和GTP环水解酶1 (GCH1) -四氢生物蝶呤(BH4)轴;(2) MBOAT1/2介导的细胞磷脂重塑。
7-DHC是远端胆固醇生物合成途径的代谢中间体，通过DHCR7转化为胆固醇。作为一种不饱和甾醇，7-DHC在其B环上含有5,7-二烯，可以作为脂肪酸过氧自由基的有效H原子供体。然而，除了7-DHC衍生的氧甾醇对神经元和视网膜细胞造成的细胞毒性外，7-DHC的生物学作用尚不清楚，尽管DHCR7突变是Smith-Lemli-Opitz综合征的标志，并在Burkitt淋巴瘤患者中被发现。
该研究利用全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现参与远端胆固醇生物合成的酶通过决定7-脱氢胆固醇(7-DHC)的水平在调节铁死亡中具有关键但相反的作用。7-脱氢胆固醇是远端胆固醇生物合成的中间代谢物，由甾醇C5 -去饱和酶(SC5D)合成，并由7-DHC还原酶(DHCR7)代谢，用于胆固醇合成。研究人员发现，MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D等通路组分是铁死亡的潜在抑制因子，而DHCR7则是一个促铁死亡基因。
在机制上，7-DHC通过使用共轭二烯发挥其抗磷脂自氧化功能，并保护血浆和线粒体膜免受磷脂自氧化，从而指示铁死亡监测。重要的是，通过药物靶向EBP阻断内源性7-DHC的生物合成可诱导铁死亡并抑制肿瘤生长，而通过抑制DHCR7增加7-DHC水平可有效促进癌症转移并减轻肾脏IRI的进展，支持该轴在体内的关键功能。综上所述，该研究揭示了7-DHC作为一种天然的抗铁毒性代谢物的作用，并表明药理学操纵7-DHC水平是一种很有前景的治疗癌症和IRI的策略。
