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《J Infect Dis：吸入低浓度的乙醇蒸汽有望治疗甲型流感病毒感染》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2023-05-15

  • 在一项新的研究中，来自冲绳科学技术大学院大学的研究人员发现吸入低浓度的乙醇蒸汽可以使小鼠体内的甲型流感病毒失效，而不会产生有害的副作用。他们认为这也可能治疗类似的病毒，如导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2。相关研究结果于2023年4月27日在线发表在Journal of Infectious Diseases期刊上，论文标题为“Ethanol vapor inhalation treatment inhibits lethal respiratory viral infection with Influenza A”。

    领导冲绳科学技术大学院大学量子波显微镜组的Tsumoru Shintake教授首先提出了用乙醇蒸气治疗呼吸道感染的想法。他着手与他的同事、冲绳科学技术大学院大学免疫信号组组长Hiroki Ishikawa教授以及他们的团队成员一起测试这一方法。

    论文第一作者、Ishikawa教授实验室科学家Miho Tamai博士说，“乙醇是一种有效的体表消毒剂，因此我们想知道乙醇是否也能在体内发挥作用。”

    通过使用加湿器在一个小容器中产生乙醇蒸汽，这些作者发现当感染了甲型流感病毒的小鼠吸入这种蒸汽10分钟后，这种病毒就被灭活了。

    甲型流感病毒聚集在覆盖着保护气道表面的肺细胞的薄薄的液体层中。这些作者认为，乙醇蒸汽必须将这种液体层中的乙醇浓度提高到20%才能成功治疗感染。这一浓度对他们在实验室中构建的模拟人类细胞的肺细胞没有毒性。在体温下，20%的乙醇不仅能在一分钟内使细胞外的甲型流感病毒失活，还能阻止这种病毒在这些细胞内复制。

    提供的乙醇浓度很重要。如果浓度达不到灭活病毒的正确水平，就不会有什么作用。

    甲型流感病毒是一种有包膜的病毒。Ishikawa教授说，“乙醇蒸汽也可能灭活其他包膜病毒，如SARS-CoV-2，而且到目前为止，所有引起大流行的病毒都是包膜病毒”。他解释说，“一旦发生下一次大流行病，也许我们可以迅速应用乙醇蒸气吸入疗法来预防或治疗这种疾病。”

    Shintake教授表示同意，并指出这种方法的有效性并不取决于病毒的变体。他解释说，如果精心设计，乙醇蒸气吸入法可能会在未来阻止大流行病。他和Ishikawa教授将继续合作，优化这种疗法，并研究它对其他呼吸道传染病的影响，如禽流感病毒和SARS-CoV-2。

    这些作者认为，乙醇蒸气吸入疗法作为一种针对各种呼吸道传染病的多功能、低成本的新疗法，具有很大的潜力。但是，Ishikawa教授提醒说，人们不应自行尝试使用乙醇作为一种疗法。他说，“这可能会导致严重的副作用或爆炸风险。今后应仔细评估这种新疗法对人类和其他哺乳动物的疗效和安全性。”

    参考资料：

    1. Miho Tamai et al. Ethanol vapor inhalation treatment inhibits lethal respiratory viral infection with Influenza A. The Journal of Infectious Diseases, 2023, doi:10.1093/infdis/jiad089.

    2. Study finds inhaling ethanol can disable influenza A in mice
    https://medicalxpress.com/news/2023-04-inhaling-ethanol-disable-influenza-mice.html

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/82c5e6987674.html
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相关报告

  • 《Cell Reports: CYTH2是开发抗病毒药物和治疗流感病毒感染的有吸引力的靶点》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-04-24
    • 甲型流感病毒(IAV)是一种野生鸟类、家禽和人类的呼吸道病原体，在全球范围内导致数千起疫情。IAV的季节性流行和间歇性大流行对公共卫生和全球经济构成重大威胁，造成大规模死亡。 例如1918年的流感、2009年的H1N1猪流感和H7N9禽流感病毒的暴发，在人畜共患病中，IAV是一个持续的临床挑战。重要的是，作为一种单链和8节段的RNA病毒，IAV在野生动物和家畜中的基因重组和抗原漂移导致了病毒的跨物种传播和人畜共患。 尽管如此，接种季节性流感疫苗或病毒靶向抑制剂在预防和治疗IAV方面是有效的，而且快速传播和高重组效率加速了流感病毒的流行和耐药株的出现，这就提出了开发创新的抗病毒靶点的挑战。 近日，华中农业大学研究者们在Cell Reports杂志上发表了题为“Genome-wide CRISPR-Cas9 screening identifies the CYTH2 host gene as a potential therapeutic target of influenza viral infection”的文章，该研究表明，CYTH2是开发宿主导向的抗病毒药物和治疗流感病毒感染的有吸引力的靶点。 宿主基因对病毒感染至关重要，是有效的抗病毒药物靶点，具有针对不同亚型病毒的普遍特性和最低限度的耐药性，具有巨大的潜力。因此，研究者通过全基因组CRISPR-Cas9筛查。 在这个筛选中，丰富了几个对宿主唾液酸生物合成和运输至关重要的基因，包括细胞粘附素2(CYTH2)、四肽重复蛋白24(TTC24)和N-乙酰神经氨酸合成酶(NANS)，研究者确认它们是有效感染流感病毒的关键基因。 此外，研究者还发现，在流感病毒感染的早期阶段，细胞色素TH2是必需的，它通过调节内体转运而起作用。此外，细胞色素TH2拮抗剂SecinH3可以钝化体内流感病毒的感染。 总之，在本研究中，研究者进行了全基因组CRISPR-Cas9筛查，确定了204个与H7N9感染有关的基因。研究者证明了我们屏幕上的12个基因对H7N9的增殖至关重要。此外，研究者还报道了细胞色素TH2调节内体运输，是流感病毒内化所必需的。此外，抑制细胞色素TH2蛋白的活性可损害体内的WSN感染。这些数据表明，CyTH2是开发宿主导向的抗病毒药物和治疗药物的一个有吸引力的靶点。 参考文献 Chenyang Yi et al. Genome-wide CRISPR-Cas9 screening identifies the CYTH2 host gene as a potential therapeutic target of influenza viral infection. Cell Rep. 2022 Mar 29;38(13):110559. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110559.
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  • 《J Med Chem：新化合物有望治疗VZV病毒感染》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-09-04
    • 水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus, VZV）是一种α疱疹病毒，初发感染时会引起水痘，从潜伏期再活化时会引起带状疱疹。目前，可使用减毒活毒株疫苗来预防这两个阶段的 VZV 疾病，并且已批准使用一种佐剂亚单位疫苗（adjuvant subunit vaccine）来预防带状疱疹。虽然小儿疫苗接种降低了带状疱疹的发病率，但是带状疱疹仍然很普遍。 根据美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）的数据，美国每年估计有 100 万例带状疱疹病例。高危人群包括 50 岁以上人群、移植受者、HIV感染者以及任何免疫系统受损的人。当 VZV 在皮肤中再活化时，会引起疼痛的含有大量传染性病毒的水泡状皮疹。 在皮疹出现后三天内给予抗病毒治疗最有效，有证据表明，及时抗病毒治疗可以减轻急性疼痛，加快伤口愈合，减少病毒脱落，降低疱疹性神经性疼痛的发生率。带状疱疹的一种主要并发症是带状疱疹后遗神经痛（postherpetic neuralgia），这是一种在皮疹愈合后持续数月至数年的神经性疼痛。治疗 VZV 感染亟需更有效、更安全的改良抗病毒药物。 目前，有几种核苷类似物可用于治疗 VZV 感染，包括阿昔洛韦（ACV）、伐昔洛韦（VACV）和泛昔洛韦（FCV）。这些核苷类似物作用于病毒 DNA 聚合酶，从而破坏病毒 DNA 的合成。它们以三磷酸形式发挥活性，需要 VZV 胸苷激酶和细胞酶来激活。这类药物对 VZV 的疗效不高，需要大剂量使用，而且长期使用会产生耐药性。西多福韦（CDV）是一种广谱核苷酸类似物，对 VZV 有活性。遗憾的是，肾毒性和缺乏口服生物利用度限制了 CDV 作为一线治疗药物的使用。在某些情况下，CDV 可在标签外用于治疗对ACV产生耐药性的 VZV。焦磷酸类似物膦甲酸（foscarnet）是另一种二线治疗方法，但它有许多有害的副作用。 为治疗 VZV 感染而发现的另一类化合物是尿苷的环状衍生物。曲氟尿苷（trifluridine）和碘苷（idoxuridine）主要用于局部治疗眼带状疱疹。溴乙烯类似物溴夫定（BVDU）已在欧洲获准用于治疗 VZV 感染，并具有很强的抗疱疹活性。与核苷类似物类似，BVDU 必须由VZV 胸苷激酶 转化为 5'-单磷酸和二磷酸形式。然后，细胞激酶进行最后一步转化，形成活性的5'-三磷酸形式（BVDU-TP）。BVDU-TP 作为一种竞争性抑制剂，选择性地与病毒 DNA 聚合酶发生作用，并被整合到病毒 DNA 中，导致链终止。与ACV或其药物前体（prodrug）相比，BVDU具有更好的抗病毒活性，因此所需的剂量更小。此外，BVDU 可以每天口服一次，因此比其他用于治疗 VZV 感染的药物更具吸引力。BVDU 的主要缺点是会在肝脏中分解为溴乙酰尿嘧啶（BVU）。BVU能够抑制降解胸苷和尿嘧啶的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）。抗癌药物 5-氟尿嘧啶（5-FU）会被 DPD 分解，从而与溴夫定产生有害的药物相互作用。鉴于目前治疗 VZV 感染的处方药会产生不良反应，因此亟需安全有效的新型抗病毒药物来治疗 VZV 及其耐药株。 在一项新的研究中，来自美国佐治亚大学和上州医科大学的研究人员报道了一种尿苷衍生物，β-l-5-((E)-2-溴乙烯基)-1-((2S,4S)-2-(羟甲基)-1,3-(二氧戊环-4-基))尿嘧啶（l-BHDU），它是一种有效而安全的抗 VZV 药物。在人包皮成纤维细胞中，l-BHDU 对 VZV 有效，EC50 值为 0.25 μM。在人包皮成纤维细胞中，它的细胞毒性不超过 200 μM，选择性指数（selectivity index, SI）大于 909。在体内，与 ACV 和 VACV 相比，l-BHDU 能显著减少 VZV 的生长和传播。代谢研究表明，5-FU不会在接受l-BHDU治疗的小鼠体内蓄积。l-BHDU可能不会抑制DPD，其安全性可能优于溴夫定。相关研究结果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry期刊上，论文标题为“Prodrug Strategies for the Development of β-l-5-((E)-2-Bromovinyl)-1-((2S,4S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-(dioxolane-4-yl))uracil (l-BHDU) against Varicella Zoster Virus (VZV)”。 为了提高l-BHDU的细胞生物利用度和吸收率，这些作者开发了一种氨基酸酯药物前体l-BHDU-l-缬氨酸（l-BHDU-l-valine），与母体分子l-BHDU-l相比，它具有更强的抗VZV活性。l-BHDU-l-缬氨酸的EC50值为0.03 μM，CC50大于200 μM。 受到这些发现的鼓舞，为了增强 l-BHDU 的药代动力学特征，这些作者探索了多种药物前体方法来提高 l-BHDU 抵抗 VZV 的效力。为此，他们介绍了多种 l-BHDU药物前体的合成和抗病毒评估，包括 13 种 5'-氨基酸酯药物前体、两种磷酰胺药物前体、两种长链磷脂药物前体、一种十八烷氧基乙基醚药物前体、一种十八烷氧基乙基醚药物前体和一种十八烷氧基乙基醚药物前体、 两种长链磷脂药物前体：l-BHDU 单磷酸十八氧乙基药物前体（ODE-l-BHDU-MP）和 l-BHDU 单磷酸十六氧丙基药物前体（HDP-l-BHDU-MP），以及两种磷酸酯药物前体（POM-l-BHDU-MP和 POC-l-BHDU-MP）。 开发基于核苷类似物的5'-氨基酸酯药物前体是广为人所知的，并且已知可以降低细胞毒性。这些作者以前的研究已表明，作为药物前体策略的一部分，添加氨基酸可提高生物利用度和载体介导的细胞转运，同时降低标准核苷的极性。 此外，已知磷酰胺、磷酸酯和长链磷脂药物前体都能提高核苷的抗病毒效力，同时克服限制速率的第一步---单磷酸化。例如，CDV 的 1-O- 十六烷氧基丙基和 1-O- 十八烷氧基乙基药物前体对 DNA 病毒的活性高于母体分子。由于具有亲脂性，磷脂药物前体的细胞摄取能力和口服生物利用度都有所提高，它们比标准 CDV 更有效地抑制病毒复制。然而，VZV 可感染多种人类细胞类型，并在神经细胞中潜伏。不幸的是，l-BHDU 的亲脂性不足以穿透神经细胞；因此，这些作者合成了十八烷氧基乙基-l-BHDU-MP（ODE-l-BHDU-MP）和十六烷氧基丙基-l-BHDU-MP（HDP-l-BHDU-MP）药物前体。 用十八烷氧基乙基（ODE）或十六烷氧基丙基（HDP）对 l-BHDU-MP 进行酯化，以提高其生物利用度和细胞渗透性，因为它们与细胞膜的磷脂相似。预计添加这些长碳链会提高这些化合物的吸收和细胞内转运。 迄今为止，美国食品药品管理局（FDA）已批准阿德福韦酯（POM）和富马酸替诺福韦（POC）分别用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。POM 或 POC 基团的亲脂性可提高 l-BHDU 的生物利用度和细胞吸收率。在POM和POC药物前体的代谢过程中，第一个 POM 酯基会发生降解，形成不稳定的羟甲基醇酸酯中间体，该中间体会发生化学重排并释放出甲醛。接着，第二个 POM 酯基被裂解，生成游离的核苷单磷酸（NMP）。同样，POC药物前体也会通过酶降解进行代谢。POC 的碳酸盐会被酯酶分解，产生不稳定的羧酸盐中间体，然后依次释放出二氧化碳和甲醛，生成游离的 NMP。根据这些策略，他们合成了 POM-l-BHDU-MP和 POC-l-BHDU-MP (47)药物前体 ，用于评估它们抵抗 VZV 的效果。 这些作者还计划开展更多研究，在更多与临床相关的系统（包括人体皮肤器官培养系统和 NuSkin 小鼠模型）中对这些化合物进行评估，并对这些药物前体的药代动力学进行详细研究，以便将它们选为潜在的临床候选药物。 参考资料： Uma S. Singh et al. Prodrug Strategies for the Development of β-l-5-((E)-2-Bromovinyl)-1-((2S,4S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-(dioxolane-4-yl))uracil (l-BHDU) against Varicella Zoster Virus (VZV). Journal of Medicinal Chemistry, 2023, doi:10.1021/acs.jmedchem.3c00545.
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