2024年5月8日，哈佛医学院Jared L. Johnson通讯在Nature发表题为The intrinsic substrate specificity of the human tyrosine kinome的文章，研究了人类酪氨酸激酶组的内在底物特异性，揭示了这些酶协调的细胞信号级联的机制基础。
研究人员采用了一种创新的组合肽阵列方法来分析所有78种具有催化活性的传统酪氨酸激酶的磷酸化位点基序，以及15种以前被归类为丝氨酸/苏氨酸激酶但表现出收敛酪氨酸磷酸化活性的非典型激酶。这些发现揭示了酪氨酸激酶组内磷酸化位点特异性的显著多样性，不同的激酶对磷酸化酪氨酸残基周围的独特氨基酸模式表现出偏好。这种特异性主要在相对于磷酸受体酪氨酸的位置-1至+3处观察到，某些残基被不同的激酶簇所青睐或不喜爱。该研究还发现了一种称为“磷酸启动（phosphopriming）”的现象，即许多酪氨酸激酶选择性地磷酸化具有相邻预先存在的磷酸化残基的底物，这表明了信号整合互作的机制。
研究人员开发了一种生物信息学方法来对每种酪氨酸激酶的潜在底物进行评分和排序，从而能够鉴定负责磷酸化人类酪氨酸磷酸蛋白质组中特定位点的同源激酶。这种方法准确地概括了已知的激酶-底物关系，并为进一步研究指定了新的假定底物。这项研究揭示了三类酪氨酸磷酸化位点：构成信号网络的汇聚点的那些被预测为受广谱激酶青睐的位点；对有限数量的激酶表现出排他性的位点；和相当一部分与传统酪氨酸激酶不匹配，表明涉及替代机制或非典型激酶的位点。
此外，研究人员系统地检查了酪氨酸激酶基序和SH2结构域的特异性之间的重叠，后者识别并结合含磷酸酪氨酸的序列，为信号通路的组织和多蛋白复合物的招募提供了见解。值得注意的是，这项研究揭示了酪氨酸激酶底物特异性的惊人进化的保守性。尽管存在数亿年的进化差异，来自秀丽隐杆线虫的激酶表现出与人类同类相似的基序偏好。这种保守性可能反映了保留激酶和底物序列的特定作用以维持生物体适应性的必要性。
总之，这篇论文种对人类酪氨酸激酶组底物特异性的全面解析代表了我们对细胞信号机制的理解的重大进展，并为阐明癌症等疾病中失调的激酶活性提供了宝贵的资源。
