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《Nature | PP2A:B55-FAM122A和PP2A:B55-ARPP19的低温电镜结构》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-24

  • 2023年12月20日，康涅狄格大学等机构的研究人员在Nature发表题为Cryo-EM structures of PP2A:B55–FAM122A and PP2A:B55–ARPP19的研究论文。

    细胞周期的进展受磷酸化的调控和突变控制。有丝分裂进入是由有丝分裂蛋白磷酸化增加启动的，这是一个由激酶驱动的过程，而有丝分裂退出是通过抵消去磷酸化来实现的，这是一个由磷酸酶驱动的过程，尤其是PP2A:B55。虽然激酶在有丝分裂进入中的作用已经得到了很好的确立，但最近的数据表明，只有当平衡磷酸酶也被抑制时，有丝分裂才能成功启动。抑制PP2A:B55是通过内在无序蛋白ARPP19(5,6)和FAM122A实现的。尽管它们在有丝分裂中起关键作用，但它们实现PP2A:B55抑制的机制尚不清楚。

    该研究报道了PP2A:B55与磷酸化的ARPP19和FAM122A结合的单粒子低温电镜结构。与该研究的互补核磁共振波谱研究一致，两种本质上无序的蛋白质结合PP2A:B55，但以高度不同的方式结合，利用B55上多个不同的结合位点。广泛的结构、生物物理和生化数据解释了底物和抑制剂是如何被招募到PP2A:B55的，并为PP2A:B55相关疾病的治疗干预的发展提供了分子路线图。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06870-3
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  • 《Cell：我国科学家领衔发现疫霉菌的许多效应蛋白通过模拟PP2A的调节亚基来劫持PP2A核心酶机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-06-29
    • 在与宿主的共同进化军备竞赛中，病原体已进化出了一系列蛋白。这对于对农业和林业造成重大损害的疫霉菌（Phytophthora）来说尤其如此。作为疫霉菌中的一个广为人所知的物种，马铃薯晚疫病菌（Phytophthora infestans）在爱尔兰马铃薯饥荒期间导致了毁灭性的晚疫病大流行。每个疫霉菌物种都编码了数百种效应蛋白，这些效应蛋白在操纵宿主细胞过程和促进疾病发展方面发挥了重要作用。 之前的一项研究已表明疫霉菌的PSR2（Phytophthora suppressor of RNA silencing 2）蛋白表现出一种保守的模块折叠，这有助于其毒力。PSR2中的(L)WY基序形成不同的结构，从而影响效应蛋白的表面残基，并可能影响它们与植物分子的相互作用能力。这就提出了这样的问题：这些重复模块是否在效应蛋白中发挥特定功能，帮助它们逃避植物免疫防御并促进它们的进化。 在一项新的研究中，来自中国科学院生物物理研究所的研究人员和他们的合作者发现了许多来自疫霉菌的效应蛋白，这些效应蛋白具有一种保守的PP2A相互作用模块，能够模拟PP2A的调节亚基来劫持PP2A核心酶。相关研究结果于2023年6月26日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Discovery of deaminase functions by structure-based protein clustering”。 为了研究(L)WY单元在毒力和效应蛋白进化中的作用，这些作者以大豆病原体---大豆疫霉菌（Phytophthora sojae）---的PSR2效应蛋白为研究模型。他们发现PSR2与宿主植物中的蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A, PP2A）相互作用，对PP2A的磷酸化功能进行修饰以促进疾病。 通过晶体结构分析和生化实验，这些作者发现PSR2内有一个特定的LWY2-LWY3组合，被称为PP2A相互作用模块，该模块竞争PP2A核心酶的招募。通过序列比对和结构比较，他们观察到在已确定的WY1-(LWY)n效应蛋白中，对应于PP2A相互作用模块的氨基酸区域具有高度的结构和序列保守性。 此外，这些作者选择了15种高度保守的效应蛋白进行筛选，并证实其中的12种也在宿主细胞中劫持了PP2A核心酶。 为了验证这些发现，他们重点研究了其中的一种蛋白：PITG_15142，并获得了它的晶体结构。结构分析和体外生化实验证实了PP2A相互作用模块的保守性。 这项新的研究表明，(L)WY串联重复序列在疫霉菌的效应蛋白中作为功能模块起作用，特定的(L)WY-LWY组合能够劫持宿主PP2A核心酶，多种效应蛋白采用该模块来劫持宿主PP2A核心酶。该研究提供了第一个证据，表明病原体的效应蛋白库中如何产生功能多样性和新的毒力活动，并揭示了蛋白模块化如何促进这种效应蛋白库中的多样性。 参考资料： 1. Hui Li et al. Pathogen protein modularity enables elaborate mimicry of a host phosphatase. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.049. 2. Pathogen protein modularity enables elaborate mimicry of host phosphatase https://phys.org/news/2023-06-pathogen-protein-modularity-enables-elaborate.html
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  • 《Nature | FLVCR2将胆碱摄入大脑的结构和分子基础》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-05-03
    • 2024年5月1日，哥伦比亚大学等机构的研究人员在 Nature期刊发表了题为Structural and molecular basis of choline uptake into the brain by FLVCR2的文章。 胆碱是人体必需的营养物质，细胞膜合成、表观遗传修饰和神经传递都需要大量的胆碱。大脑对胆碱的需求量尤其大，但胆碱是如何进入大脑的却仍是个未知数。最近确定的主要促进剂超家族转运体 FLVCR1（又称 MFSD7B 或 SLC49A1）是一种胆碱转运体，但在血脑屏障中的表达量并不高，而相关蛋白 FLVCR2（又称 MFSD7C 或 SLC49A2）则在血脑屏障的内皮细胞中表达。先前的研究表明，人类 Flvcr2 基因突变会导致脑血管异常、脑积水和胚胎死亡，但 FLVCR2 的生理作用尚不清楚。 该研究通过体内和体外实验证明，FLVCR2 是一种 BBB 胆碱转运体，负责大脑中大部分胆碱的吸收。研究人员还利用冷冻电镜测定了胆碱结合的 FLVCR2 在内向和外向状态下的结构。这些结果揭示了大脑是如何获得胆碱的，并从分子层面揭示了FLVCR2是如何在芳香笼中结合胆碱并介导胆碱摄取的。该工作可以为向大脑靶向输送治疗药物提供一个新的框架。
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