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《Science | 心脏瘢痕组织中的成纤维细胞直接调节心脏兴奋性和心律失常发生》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-01

  • 2023年9月28日，加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究人员在Science上发表题为Fibroblasts in heart scar tissue directly regulate cardiac excitability and arrhythmogenesis的文章。

    该研究通过基因工程改造了一只在心脏成纤维细胞中表达光遗传阳离子通道ChR2 (H134R)的小鼠。心肌梗死后，瘢痕组织的光学刺激引起全器官心脏兴奋并诱发心律失常。通过实验方法补充计算模型，该研究发现间隙连接和触觉偶联以协同但功能冗余的方式激发肌细胞偶联成纤维细胞。



    本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/AvwJV4FamFRwxYp11f9suw

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    • 对单个细胞的研究极大地扩展了对各种器官系统的生物学理解，但在心脏研究中，一些基本问题仍然存在。人类心脏由多少种细胞组成?这些细胞在心脏的不同区域表现不同吗?不同类型的细胞如何影响心脏健康和疾病? 为了帮助回答这些问题，来自麻省理工学院、哈佛大学、拜耳大学、麻省总医院、宾夕法尼亚大学和联合医学研究所的精确心脏病学实验室(PCL)的研究人员现在已经生成了迄今为止最全面的、高分辨率的人类心脏细胞图谱。通过研究来自7颗健康心脏的近30万个单个心脏细胞，该团队确定了该器官的9种主要细胞类型和超过20种亚型。他们还发现了该器官不同部位的基因表达模式，以及可能与常见心血管疾病有关的细胞类型。 了解健康人类心脏中所有不同的细胞以及它们是如何变化的，让研究人员能够了解这些细胞在疾病中是如何表现不同的。这一知识可以帮助科学家在心血管疾病相关的特定心肌细胞类型中识别新的药物靶点。这项工作已在流通中发表。 “我们对人类心脏中不同类型的细胞了解不多，”拜耳PCL负责人克里斯蒂安·斯泰格曼(Christian Stegmann)说。 资深研究作者Patrick Ellinor对此表示赞同。“在基本层面上,我们试图问很简单的东西,这是人的心里有多少细胞类型,它们看起来像什么,“Ellinor说,Broad研究所成员,PCL和广泛的心血管疾病,和导演的心律失常在马萨诸塞州综合医院服务。 细胞的心脏 几十年的心脏研究都集中在心脏的肌肉成分上，这些被称为心肌细胞的细胞有助于心脏收缩。但是心肌细胞依靠一组复杂的特殊细胞来维持心脏的跳动，研究人员一直在争论人类心脏内的主要细胞类型是什么。 “近年来，我们逐渐认识到心脏是一种真正复杂的细胞混合物，”内森·塔克(Nathan Tucker)说，他是这项研究的第一作者，也是PCL的一个项目团队的负责人，现在是共聚物医学研究所(Masonic Medical Research Institute)的助理教授。“还有很多未开发的生物学需要我们去理解。” 即使使用现代单细胞测序技术，研究人类心脏细胞也具有挑战性，因为心肌细胞太大，无法用这些方法中使用的标准流体设备进行处理。相反，这项新研究的团队采用了一种不同的方法:单核测序，它分解细胞并分析单个细胞核中的RNA，而不是从完整的细胞中分析。这种方法使他们能够调查人类心脏的细胞，定义他们的基因表达谱，并探测比以前更稀有的细胞类型。 通过对四个心脏腔的287,269个细胞核进行分析，研究小组确定了数量惊人的心脏细胞类型和亚型。“许多人认为心脏是相对同质的，”埃林诺指出。“细胞亚型的数量、多样性的程度，以及纯粹的复杂性都让人感到羞愧。” 单核数据还显示，细胞基因表达谱在某些细胞类型中随心脏腔而变化。例如，心脏的常驻免疫细胞在右心房显示出一种与其他腔室不同的基因表达模式。 “我们早就知道，心脏腔内的心肌细胞是不同的。但是我们不知道其他支持细胞和它们在不同腔室的活动也会不同。”塔克说道。“所以，你需要理解这些细胞在它们来自的腔室的背景下，这是一个非常令人惊讶和重要的发现。” 心脏的总地图 这项研究还为科学界创造了一个重要的新资源:心脏的参考图，以便更好地了解疾病发生的原因。 心血管疾病，如心力衰竭和中风，每年在世界各地造成数百万人死亡。在没有健康人类心脏的基本细胞图谱的情况下，了解这些疾病的遗传学一直颇具挑战性。 为了帮助将心脏病遗传学置于细胞的背景下，研究人员将他们的单核数据与之前基于人群的疾病研究中的遗传关联数据结合起来。他们确定了心脏内的细胞类型，这些细胞最有可能在常见的心血管疾病中发挥作用，如心脏病发作和心脏不规则跳动的心房纤颤。 科学家们还寻找表达已知与疾病有关的基因的心肌细胞类型，以确定潜在的治疗心血管疾病的新药靶点。他们发现了一些显著的规律。他们发现的大多数可给药基因只在三种心肌细胞中表达:制造和维持结缔组织的成纤维细胞、心肌细胞和脂肪细胞。 总的来说，对心脏单个细胞以及它们在健康和疾病方面的差异的深入了解，将使研究人员能够在疾病特定的细胞类型中识别新的治疗靶点，为心血管疾病的药物发现工作提供动力。 事实上，研究小组很快将开始研究某些心脏病患者的单个细胞，以了解不同类型的心脏细胞在患病情况下的行为。 塔克说:“有这个健康的基线真的很重要，我们想把它扩展到其他领域。”“我们也与科学界分享了这个细胞图谱，我们期待着其他研究我们数据的团体以及特定细胞类型的专家提供新的见解。” 精密心脏病学实验室得到了拜耳公司(Bayer AG)给布罗德研究所(Broad Institute)的资助。
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