暂时嗅觉丧失或嗅觉丧失是COVID-19的主要神经症状，也是最早和最常见报告的指标之一。研究表明，它比发烧和咳嗽等其他众所周知的症状更能预测疾病，但COVID-19患者嗅觉丧失的潜在机制尚不清楚。
现在，由哈佛医学院神经科学家领导的一个国际研究小组已经确定了最容易受到SARS-CoV-2感染的嗅细胞类型，SARS-CoV-2是导致COVID-19的病毒。
令人惊讶的是，探测嗅觉并将其传递给大脑的感觉神经元并不属于脆弱的细胞类型。
在7月24日的《科学进展》杂志上，研究小组发现嗅觉感觉神经元并不表达编码ACE2受体蛋白的基因，而SARS-CoV-2正是通过这种蛋白进入人类细胞的。相反，ACE2表达在为嗅觉感觉神经元提供代谢和结构支持的细胞中，也表达在某些干细胞和血管细胞中。
研究结果表明，非神经元细胞类型的感染可能是COVID-19患者嗅觉缺失的原因，这有助于更好地了解疾病的进展。
“我们的发现表明，新型冠状病毒改变病人的嗅觉不是通过直接感染神经元，而是通过影响支持细胞的功能，”资深研究作者Sandeep Robert Datta说，他是HMS Blavatnik研究所的神经生物学副教授。
Datta补充说，这意味着在大多数情况下，SARS-CoV-2感染不太可能永久性地损害嗅觉神经回路并导致持续性嗅觉丧失，这种情况与各种心理和社会健康问题有关，尤其是抑郁和焦虑。
“我认为这是一个好消息，因为一旦感染被清除，嗅觉神经元似乎不需要被替换或从头开始重建，”他说。“但我们需要更多的数据和对潜在机制的更好理解来证实这一结论。”
最新数据显示，大多数COVID-19患者出现一定程度的嗅觉缺失，多数是暂时性的。对电子健康记录的分析表明，与非新冠肺炎患者相比，新冠肺炎患者出现嗅觉丧失的可能性要高出27倍，但发热、咳嗽或呼吸困难的可能性仅高出2.2至2.6倍左右。
一些研究暗示，COVID-19的嗅觉缺失不同于其他病毒感染(包括其他冠状病毒)引起的嗅觉缺失。
例如，COVID-19患者的嗅觉通常需要几周时间才能恢复，而从嗅觉丧失症中恢复所需的时间要比从病毒感染中恢复所需的时间快得多，这些病毒感染会直接损害嗅觉神经元。此外，许多病毒会引发上呼吸道问题，如鼻塞，从而导致短暂的嗅觉丧失。然而，一些COVID-19患者出现嗅觉缺失，但没有任何鼻塞。
确定脆弱性
在目前的研究中，Datta和同事们通过精确定位最容易感染SARS-CoV-2的细胞类型，来更好地了解COVID-19患者的嗅觉是如何改变的。
他们首先分析现有的单细胞测序数据集，这些数据集将人类、小鼠和非人灵长类动物上鼻腔中成千上万个细胞表达的基因进行了总分类。
研究小组集中研究了在人类呼吸道细胞中广泛发现的ACE2基因，该基因编码了SARS-CoV-2进入人类细胞的主要受体蛋白。他们还研究了另一个基因TMPRSS2，该基因编码一种被认为对进入细胞的SARS-CoV-2很重要的酶。
分析显示ACE2和TMPRSS2都是通过嗅觉上皮细胞表达的——嗅觉上皮细胞是鼻腔顶部负责嗅觉检测的特殊组织，里面有嗅觉感觉神经元和各种支持细胞。
然而，这两个基因都不是通过嗅觉感觉神经元表达的。相比之下，这些神经元确实表达了与其他冠状病毒进入细胞的能力相关的基因。
研究人员发现，嗅觉上皮细胞中的两种特定细胞表达ACE2的水平与在下呼吸道细胞中观察到的相似，而下呼吸道是SARS-CoV-2最常见的目标，这表明它们很容易受到感染。
这些细胞包括支撑细胞，它包裹在感觉神经元周围，被认为提供结构和代谢支持，以及基底细胞，它们充当干细胞，在受损后再生嗅觉上皮。免疫染色证实了这两个基因编码的蛋白存在于这些细胞中。
在另外的实验中，研究人员发现，与处于静止状态的干细胞相比，人工损伤后的嗅觉上皮干细胞表达ACE2蛋白的水平更高。作者说，这可能意味着额外的SARS-CoV-2脆弱性，但尚不清楚这对COVID-19患者嗅觉缺失的临床过程是否或如何重要。
Datta和同事们还分析了老鼠嗅球中近5万个细胞的基因表达情况。嗅球是前脑的结构，接收来自嗅觉神经元的信号，负责气味的初始处理。
嗅球神经元不表达ACE2。该基因和相关蛋白只存在于血管细胞中，特别是周细胞中，周细胞参与血压调节、血脑屏障维护和炎症反应。嗅球中没有细胞类型表达TMPRSS2基因。
嗅觉丧失的线索
作者说，这些数据表明，covid -19相关的嗅觉缺失可能是由于嗅觉上皮细胞中支持细胞的暂时功能丧失，这间接导致了嗅觉感觉神经元的变化。
“然而，我们还不完全了解这些变化是什么，”达塔说。“支持细胞在很大程度上被忽视了，我们似乎需要关注它们，就像我们越来越重视神经胶质细胞在大脑中的重要作用一样。”
这些发现还为covid -19相关的神经问题提供了有趣的线索。作者说，这些观察结果与假设是一致的，即SARS-CoV-2不会直接感染神经元，而是可能通过影响神经系统中的血管细胞而干扰大脑功能。他们补充说，这需要进一步的调查来证实。
现在，这项研究结果有助于加快努力，更好地了解COVID-19患者的嗅觉丧失情况，进而可能导致嗅觉丧失的治疗，以及改进基于嗅觉的疾病诊断方法的发展。
“嗅觉缺失似乎是一种奇怪的现象，但它对一小部分人来说可能是毁灭性的，因为他们的症状持续存在，”达塔说。“如果越来越多的人永久丧失嗅觉，这可能会造成严重的心理后果，并可能成为一个重大的公共健康问题。”
研究小组还希望这些数据能够帮助解决疾病进展的问题，比如鼻子是否作为SARS-CoV-2的蓄水池。这组作者说，这样的努力将需要在允许进行活冠状病毒实验的设施中进行研究，并对人体尸检数据进行分析，这些数据目前仍难以获得。然而，大流行时代的科学研究的协作精神需要乐观。
Datta说:“我们开始这项工作是因为我的实验室有几个数据集准备在大流行袭来时进行分析，我们还发表了初步的预印本。”“之后发生的事情令人惊讶，世界各地的研究人员提出与我们分享和合并他们的数据，就像一个即兴的全球联盟。这是一项真正的合作成果。”
这项研究的共同第一作者是David Brann, Tatsuya Tsukahara和Caleb Weinreb。额外的作者包括Marcela Lipovsek,柯恩Van den河岸,男孩锣,丽贝卡机会,伊恩•麦考利Hsin-jung周,拉塞尔·弗莱彻,迪亚Das,凯利街,赫克托耳Roux de Bezieux Yoon-Gi崔大卫。Risso, Sandrine Dudoit,伊丽莎白Purdom,乔纳森•米尔Ralph Abi赫克曼于Matsunami总裁中西宏明,达伦·洛根,马修·布拉德利·戈尔茨坦格拉布和约翰Ngai。
这项研究得到了美国国立卫生研究院(赠款RO11DC016222和U19 NS112953)以及全球大脑西蒙斯合作组织的资助。其他的资助信息可以在论文的全文中找到。
