《神经系统爱滋感染的临床试验和靶标》

  • 来源专题:艾滋病防治
  • 编译者: 李越
  • 发布时间:2005-03-11
  • Neurological manifestations of HIV infection remain an important clinical issue in the medical management of patients with HIV infection. Neurological manifestations not only lead to pain and disability, but also are an independent risk factor for mortality. This article reviews the rationale for, and progress in, the development of therapies explicitly targeted to neurological manifestations of HIV disease. Further progress depends on the identification of mechanism-based molecular and cellular targets and the identification of surrogate markers to assess progression of neurological disease. Concluding remarks address directions for future clinical research and the global dimensions of HIV neurological disease.
  • 原文来源:http://www.aidscience.org/neuroaids/zones/articles/2001/01/ClinicalTrials/index.asp
相关报告
  • 《SARS-COV-2的神经系统并发症及其感染机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2021-12-08
    • 目前,SARS-CoV-2已经引起了一场全球性的大流行,并威胁到了许多人的生命。虽然SARS-CoV-2主要引起呼吸系统疾病,但越来越多的数据表明,SARS-CoV-2还可以侵袭中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS),引起多种神经系统疾病,如脑炎、脑病、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、脑膜炎和骨骼肌症状。尽管SARS-CoV-2临床神经系统并发症的发生率不断增加,但SARS-CoV-2的确切神经侵袭机制尚未完全确立。 2019年12月出现的2019年冠状病毒病(新冠肺炎)是一种新的人类冠状病毒病原体爆发的结果,这种病原体被称为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。该病毒与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)有很高的相似性。该病毒名为SARS-CoV-2,属于冠状病毒的Beta属,是人类冠状病毒的第七个成员,与SARS-CoV有大约80%的序列相似性。 此外,SARS-CoV-2与蝙蝠和穿山甲冠状病毒的同源性超过90%,表明其具有很强的跨物种传播能力。该病毒与其他冠状病毒(CoV)具有相似的球形结构,直径约100 nm,是一种单链正义RNA病毒,由膜(M)糖蛋白、核衣壳(N)蛋白、刺突(S)糖蛋白和包膜(E)糖蛋白四种蛋白组成。 N蛋白与基因组RNA结合形成核衣壳,而S、M和E蛋白结合形成包膜包裹核衣壳。研究发现,SARS-CoV-2在S蛋白和跨膜蛋白丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)存在的情况下与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合,可感染表达ACE2受体的靶细胞,包括肺泡细胞、巨噬细胞、内皮细胞、肾细胞、肠上皮细胞、单核细胞、神经元、胶质细胞和神经上皮细胞。 自从武汉发现首例新冠肺炎病例后,SARS-CoV-2病毒迅速在世界各地传播,感染了大量人群。根据世界卫生组织的数据,截至2021年5月,全球有1.63亿多例临床确诊病例,330多万人死于新冠肺炎。新冠肺炎最初的定义是一种伴有发烧、乏力、胸部X光异常、咳嗽和呼吸急促的呼吸道感染。 此外,很高比例的新冠肺炎患者在感染期间表现出神经系统影响,如感觉乏力、头晕、头痛、肌肉疼痛、意识减退、性欲减退、癫痫发作和共济失调。SARS-CoV-2被广泛证实会引起许多神经系统疾病,与以往报道的其他呼吸道病毒感染的神经系统症状相似,但新冠肺炎的神经系统症状非常频繁和致残。对武汉市新冠肺炎阳性患者的早期调查发现,36.4%的患者有神经系统表现,8.9%的患者有三叉神经痛症状,其中以嗅觉障碍最常见(5.1%)。 然而,SARS-CoV-2的神经侵袭机制尚不清楚。新冠肺炎具有高度侵袭性,并伴有缺氧、异常凝血和严重炎症,因此大多数中枢神经系统症状被认为是外周病理的表现。同时,ACE2和TMPRSS2对SARS-CoV-2在体内的侵袭和传播起着至关重要的作用,它们在脑内表达抑制水平,证实了中枢神经系统症状是外周病理的指征。 然而,目前的研究表明,SARS-CoV-2也可以通过Neuropilin-1(Nrp1)、basigin(BSG)、cathepsin L(CTSL)和Furin等途径入侵细胞,与TMPRSS2或ACE2相比,这些基因在大脑中的表达更高、范围更广。这可能是SARS-CoV-2在大脑中传播的一种机制。 了解SARS-CoV-2在神经系统的侵袭机制对患者的合理治疗至关重要。虽然SARS-CoV-2的神经侵袭机制尚不清楚,但考虑到SARS-CoV与SARS-CoV高度相似的病毒序列,可能与SARS-CoV-2相似的神经侵袭机制有关。本文就SARS-CoV-2相关的中枢和三叉神经系统并发症进行综述,并进一步讨论其潜在的神经侵袭机制,以帮助神经科医生更好地了解SARS-CoV-2对神经系统的影响,便于诊断以及合理的新冠肺炎治疗。 参考文献 Dandan Wan et al. Neurological complications and infection mechanism of SARS-COV-2. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:406 ; https://doi.org/10.1038/s41392-021-00818-7
  • 《法国临床试验致死事件》

    • 来源专题:重大新药创制—研发动态
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2016-01-26
    • 法国一项药物临床试验导致1人死亡,5人住院。1月15号该事件首次被公开报道之后,尚未发布充足的官方信息,使得公众对发生的事情知之甚少。 该项试验是一项I期临床试验,旨在研究药物对健康受试者的安全性。该药由葡萄牙公司Bial研发,用于治疗帕金森症相关的焦虑和运动紊乱,或癌症和其他适应症引起的慢性疼痛。Biotrial,法国一家临床研究组织,负责该药物在法国雷恩临床试验的实施。 临床试验回顾 该试验招募128例健康受试者,年龄在18-55岁之间,每人获得1900欧元的报酬。 90例受试者接受不同剂量的药物治疗,其余受试者接受安慰剂。 单一剂量试验未出现严重不良反应。 发病的6例受试者在几天内重复接受了高剂量药物。 1月10号出现不良反应症状,1月17号死亡。 Biotrial于1月11号停止试验,其余5例受试者随后住院。 1例住院患者出院,其余4例情况较为严重但已稳定。 当局与84例接受低剂量的受试者取得联系,并安排体检;18项神经系统检查尚未发现任何异常。 Marc Rodwin-生物医学法律专家 这一事件仍有许多关键问题尚未解答,比如受试者如何受到损伤?核磁共振显示受试者大脑深部有组织坏死和出血。临床试验是否存在不规范操作? 法国当局和Biotrial均未具体说明试验中使用的药物分子。Bial曾提到过该药是脂肪酰胺水解酶(FAAH)抑制剂。FAAH是大脑产生的一类可以分解内源性大麻素的酶。内源性大麻素可激活神经受体,产生镇痛作用,FAAH抑制剂可引起内源性大麻素在体内的积累。 Steve Alexander-诺丁汉大学医学院的分子药理学家,从事FAAH研究15年。对该药进行了研究。通过检索发现仅有两个药物分子处于I期试验阶段,其中之一与Bial使用的药物相符,但其只有一个代码,BIA 10-2474。一家法国报纸也报道受试者确实提到其服用的药物为BIA 10-2474。Alexander说:我们极尽全力也没有找到该药相关的文献报道,对于该药,我们仍然是一无所知,犹如在黑暗中前行。 在药物研发的早期不提供药物的分子结构是很常见的。southan说,他们只告诉受试者药物代码而隐瞒分子结构,这一做法应该停止。上周研究人员试图通过Bial公开的专利找到药物结构,southan补充说。他提到该药似乎没有进行临床试验注册。 有很多公司研发了FAAH抑制剂,但没有一个药物上市,因为大多数临床试验显示该类药有效性较差,但已有试验均证明该类药是安全的。 许多研究人员认为BIA 10-2474发生了脱靶效应,即该药抑制了另一种蛋白而非FAHH。 若知道了该药的分子结构,科学家就可以通过计算机预测其毒性作用机制。 近年来,法国影响临床试验药物审批的法律出现两次重大变动。在2009年一种被怀疑导致上百人死亡的糖尿病药物被撤回后,法国强化了医疗安全法律:尤其是一项在2011年颁布的法律,对参与药物审批过程人群的利益冲突问题制定了更为严格的规定,并且赋予政府更多权力,可要求公司在药物获批后开展安全性评价。2012年,政府通过了一项单行法,旨在简化涉及人体研究的规则,加快治疗进程,从而吸引更多公司到法国开展临床试验。 Biotrial实验室的总裁兼CEO Jean-Marc Gandon表示,他暂时还无法正面回答相关问题,他们正在尽力救治受试者,其他问题公司之后会做出答复。 Bial公司的对外发言人Susana Vasconcelos表示,该药物的临床试验符合国际通用指南,且临床前试验也完全符合相关标准。公司也正在寻找导致该项事故的原因,并表示会以尽力配合调查。