KRAS 是一个经过高度验证的癌症治疗靶点。本文我们描述了两种可逆性泛KRAS抑制剂 BI-2865 和 BI-2493 的设计与合成。从我们的KRASG12C 抑制剂项目中，我们发现了BI-2865，这是一种高效的非共价 KRAS 抑制剂，对多种 KRAS 等位基因具有广泛的细胞活性，并且对 HRAS 和 NRAS 具有选择性抑制作用。通过螺环化反应，我们进一步发现了 BI-2493——一种结构高度刚性的类似物，在效力、代谢稳定性和渗透性方面表现更优。BI-2493 在多种携带 KRAS 突变或 KRAS 野生型扩增的异种移植模型中显示出良好的体内疗效，代表了一个极具潜力的优化起点。
