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《BI-2493：一种泛KRAS抑制剂，显示出体内疗效》

  • 来源专题：新药创制
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2025-07-28

  • KRAS 是一个经过高度验证的癌症治疗靶点。本文我们描述了两种可逆性泛KRAS抑制剂 BI-2865 和 BI-2493 的设计与合成。从我们的KRASG12C 抑制剂项目中，我们发现了BI-2865，这是一种高效的非共价 KRAS 抑制剂，对多种 KRAS 等位基因具有广泛的细胞活性，并且对 HRAS 和 NRAS 具有选择性抑制作用。通过螺环化反应，我们进一步发现了 BI-2493——一种结构高度刚性的类似物，在效力、代谢稳定性和渗透性方面表现更优。BI-2493 在多种携带 KRAS 突变或 KRAS 野生型扩增的异种移植模型中显示出良好的体内疗效，代表了一个极具潜力的优化起点。

  • 原文来源：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00576
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  • 《3月30日_COVID-19患者体内RAAS抑制剂与ACE2之间的相互作用》
    • 来源专题：COVID-19科研动态监测
    • 编译者：zhangmin
    • 发布时间：2020-04-01
    • 1.时间：2020年3月30日 2.机构或团队：巴黎圣约瑟夫集团医院、拉里博伊西埃尔医院 3.事件概要： 巴黎圣约瑟夫集团医院等于2020年3月30日在Nature期刊上发表题为“Interaction between RAAS inhibitors and ACE2 in the context of COVID-19”的文章。文章指出，ACE2是一种膜结合的氨肽酶，可将血管紧张素I和血管紧张素II裂解为血管紧张素-（1-9）和血管紧张素-（1-7）肽。已有多项研究支持存在保护心血管的ACE2-血管紧张素-（1-7）-Mas受体轴。ACE2在心力衰竭、动脉高血压和糖尿病患者体内过表达。此外，ACE2已被确定为冠状病毒，特别是SARS-CoV-2，进入宿主细胞的功能性受体。 作者表示，鉴于大多数重症COVID-19都发生在患有心血管并发症的老年患者中，有研究推测长期使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的抑制剂对感染严重程度的影响，指出“使用RAAS抑制剂可升高ACE2的水平”。因此，作者建议“应谨慎考虑使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂进行抗高血压治疗对COVID-19患者的安全性和潜在作用”。 作者指出，不同的RAAS抑制剂对ACE2水平有不同的影响。在各种试验和临床模型中，使用血管紧张素受体阻滞剂和盐皮质激素受体阻滞剂均能增加ACE2的表达水平和活性，在实验模型中使用ACE抑制剂可增加心脏ACE2 mRNA的水平，但对ACE2活性无影响。另外，在糖尿病肾病的动物模型中，长期施用阿利吉仑（肾素的直接抑制剂）与ACE2表达水平降低有关。出于这些原因，作者认为，使用ACE抑制剂进行长期治疗不会影响SARS-CoV-2感染的进程。相比之下，SARS-CoV-2感染患者中，血管紧张素受体阻滞剂或盐皮质激素受体阻滞剂的使用可能更需要谨慎和进一步分析。在需要进一步研究的SARS-CoV-2感染患者中，使用阿利吉仑治疗降低ACE2表达水平可能是一个有趣的选择。 4.附件： 原文链接 https://www.nature.com/articles/s41569-020-0368-x
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  • 《FDA批准首个补体因子D抑制剂》
    • 来源专题：生物医药
    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2024-04-24
    • 美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿斯利康公司的达尼可潘（Voydeya）作为成人阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）患者血管外溶血（EVH）的附加疗法，与C5靶向抗体联合使用。达尼可潘是一种口服小分子药物，是市场上首个因子D抑制剂，进一步扩大了补体靶向武器库的范围。 PNH是一种罕见的、慢性且进展性的血液疾病，由获得的突变引起，导致血细胞缺乏保护性表面蛋白。这种缺失会触发免疫系统的补体系统，导致血管内红细胞的破坏以及白细胞和血小板的激活。该疾病以贫血、血块、骨髓功能受损和疲劳为特征，症状轻重不一。PNH的标准治疗是阿斯利康公司的拉武利珠单抗（Ultomiris）或依库珠单抗（Soliris）抗体，这两种药物都能阻断补体系统的C5末端途径。但是，约有10-20%的PNH患者在C5阻断后会经历临床上显著的血管外红细胞破坏，导致持续性贫血。 达尼可潘作用于丝氨酸蛋白酶因子D，这是替代补体系统中的一个近端节点。在临床前工作中，C5和因子D的双重抑制减少了补体介导的红细胞破坏，为使用C5抗体且有EVH的PNH患者指明了前进的道路。 FDA基于一项III期临床试验的结果批准了达尼可潘，该试验涉及73名患者，他们被随机分配接受达尼可潘或安慰剂作为拉武利珠单抗或依库珠单抗的附加疗法。主要终点是从基线到第12周血红蛋白浓度的变化。在对前63名参与者进行预先规定的中期疗效分析时，达尼可潘联合拉武利珠单抗或依库珠单抗平均比安慰剂联合拉武利珠单抗或依库珠单抗增加了2.44 g/dL的血红蛋白。 达尼可潘还达到了所有关键次要终点。这些中期疗效结果发表在《柳叶刀血液学》上。 常见副作用包括头痛、恶心、关节痛和腹泻。该药物有黑框警告，指出存在与包膜细菌感染的风险。 阿斯利康公司正在测试达尼可潘作为地理萎缩的潜在单药疗法。它还在测试另一种口服因子D抑制剂，Vemircopan，用于全身性重症肌无力和增殖性狼疮性肾炎或IgA肾病。阿斯利康公司在2021年通过390亿美元收购亚力兄公司获得了这两种药物。 其他处于临床开发的因子D抑制剂包括阿斯利康的ALXN2080和BioCryst的BCX-10013。 去年，FDA批准了诺华公司的因子B抑制剂Iptacopan（Fabhalta），为成人PNH患者提供了首个口服单药疗法。因子B由因子D激活，因此Iptacopan也减弱了替代补体信号。诺华公司药物作为单药疗法的两项III期试验表明，它有助于控制血管内和血管外红细胞的破坏。
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