《Nature | 多巴胺介导的短期和长期记忆动态之间的相互作用》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-07-26
  • 2024年7月22日,斯坦福大学Mark J. Schnitzer教授课题组在Nature发表题为Dopamine-mediated interactions between short- and long-term memory dynamics的研究论文。这项研究表明,果蝇大脑中,蘑菇体内短期和长期记忆单元之间通过多巴胺信号整合先天和后天效价,共同调节记忆的形成和表达。

    研究人员用电压成像技术发现,原脑后外侧1区域的多巴胺神经元(PPL1-DANs)可以编码惩罚、奖励和气味线索的先天和后天效价。在学习过程的初期,PPL1-γ1pedc和PPL1-γ2α'1多巴胺神经元控制短期记忆的形成,PPL1-α'2α2和PPL1-α3多巴胺神经元控制长期记忆的形成。而随着学习的进行,蘑菇体输出神经元(MBON)中的MBON-γ1pedc>α/β不断读取已形成的短期记忆,通过对PPL1-α'2α2和PPL1-α3的抑制反馈,调节长期记忆的形成。

    研究人员用电压成像技术,详细记录了果蝇学习时大脑中多巴胺神经元和蘑菇体输出神经元的活动频率。然后,研究人员根据果蝇大脑的连接组(connectome)数据库,建立了一个数学模型来模拟蘑菇体神经网络的工作方式。这个模型很好地拟合了电压成像数据。更重要的是,这个模型成功预测了多次训练的最佳节奏,以及短期记忆对长期记忆消除训练的影响,这些预测都得到了实验的验证。

    这项研究首次结合了电压成像和连接组数据库。电压成像能以毫秒级分辨率监测神经元的动作电位,并准确测量神经元的激活和抑制。电压成像的精度超越了钙成像,精确量化了多巴胺神经元对先天和后天效价的线性求和。这些新发现为记忆处理提供了新的见解,并且有可能适用于脊椎动物基底神经节,为理解多巴胺系统如何塑造人类习惯提供新的思路。

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-024-07819-w
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  • 《Nature | 囊泡单胺存储和药物相互作用的结构见解》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-03-24
    • 2024年3月18日,华盛顿大学圣路易斯分校的栗卫凯教授和明尼苏达大学霍尔梅尔研究所刘斌副教授合作,在世界知名期刊Nature上发表了一篇题为Structural insights into vesicular monoamine storage and drug interactions的研究论文。该研究通过冷冻电子显微镜技术得到了人类VMAT1的八个结构,揭示了其在胞质开放和腔内开放构象中的形态,并与四种单胺神经递质、降压药利血平、精神刺激剂安非他命和神经毒素MPP+形成的复合物。这些结构和功能研究揭示了单胺存储和药理相互作用的机制,为理解疾病的关联提供了框架,并激发了未来开发靶向药物的发展方向。 研究人员发现,在表达和纯化VMAT1时存在困难,导致蛋白的产量低且结构不稳定。为了克服这些问题,他们采用了一种新的策略,即通过删除VMAT1中的一个糖基化环来提高蛋白的产量和稳定性。经过改造的VMAT1被验证在细胞中的位置和功能上与原始蛋白基本相同,证实了这一策略的有效性。随后,研究人员利用冷冻电子显微镜技术对改造后的VMAT1进行了结构分析。在无配体状态下,即VMAT1未与利血平结合时,它呈现出一种开放构象,暴露于细胞质侧。这种构象可能有助于单胺分子的进入和绑定。而当VMAT1与利血平结合时,利血平会在VMAT1的一个单体中形成密集的结合位点,VMAT1呈现出了二聚体结构。 研究人员还发现,不同类型的神经递质和神经毒素与VMAT1之间存在特异性的结合方式。与利血平结合:在没有配体的情况下,VMAT1呈现出一种开放的构象,使得单胺分子能够进入和结合到其深部腔室中。这种构象被称为"lumenal-open",并且受到NTD和CTD之间大量的相互作用所稳定。而在利血平结合的状态下,这些相互作用丧失,导致了VMAT1的构象发生变化,呈现出另一种开放的构象,但此时细胞质端的单胺通道打开,而不是深部腔室。作者观察到细胞质开放状态下的底物结合口袋与结合利血平时的口袋保持一致,暗示细胞质开放构象可能用于单胺的进口。通过对两种VMAT1构象进行比较,发现了E320残基在两种状态下的局部环境显著变化,表明其在质子诱导的细胞质开放状态中可能发挥重要作用。作者还提出了质子反向转运机制的模型,强调了E320和其他潜在质子化位点在单胺转运过程中的作用,并指出了E320可能在摇臂开关转换中发挥关键作用。 总的来说,这些结构洞察和支持的功能研究阐明了囊泡单胺转运的机制,并为开发治疗神经退行性疾病和物质滥用的新型药物提供了基础。结合对VMATs结构与功能的深入理解,未来可能开发针对神经递质转运过程的新药物治疗策略。这些治疗策略可能包括针对不同构象的药物设计、针对特定结合位点的药物开发等,为神经系统疾病和物质成瘾的治疗提供新的方向。
  • 《Nature丨皮层杏仁核巩固社会传播的长期记忆》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-07-07
    • 2024年7月3日,美国斯坦福大学Thomas C. Südhof及Stephen R. Quake教授团队合作在Nature杂志发表了题为The cortical amygdala consolidates a socially transmitted long-term memory的最新研究成果。针对小鼠中社交传递的食物偏好(STFP)这一社交学习行为所产生的长期记忆进行了深入研究,发现杏仁核皮层后内侧核(Posteromedial nucleus of the cortical amygdala,COApm)在STFP长期记忆的早期巩固过程中起到重要作用,而不影响STFP记忆的获取及提取等过程。 研究发现副嗅球(AOB)到杏仁核皮层后内侧核的双向环路连接,以及杏仁核皮层后内侧核到前嗅核(AON)的投射介导了STFP记忆形成的信息传递及巩固过程。此外,杏仁核皮层后内侧核还与诸多嗅觉皮层及调控社交行为的不同杏仁核脑区等形成紧密的环路连接。另外通过对前额叶(mPFC),眶额皮层(OFC),腹侧海马(ventral hippocampus),和基底外侧杏仁核(BLA)等脑区在STFP长期记忆形成中作用的比较,发现腹侧海马影响48小时短期STFP记忆,而眶额皮层对STFP长期记忆形成非常重要,并且与杏仁核皮层后内侧核比,具有较长的时间调控窗口。而前额叶和基底外侧杏仁核不影响STFP长期记忆的形成。空间转录组(MERFISH)及单细胞转录组(Smart-seq2)测序均表明,与正常对照组及嗅觉刺激对照组相比,杏仁核皮层后内侧核呈现出与STFP关联的转录组特征,而眶额皮层和腹侧海马的转录组响应则主要集中在嗅觉刺激本身。 传统观点认为,副嗅球及其下游脑区负责社交、交配、攻击等社交行为。鲜有研究认为该系统与学习记忆相关。该研究结果表明,副嗅球及其下游脑区杏仁核皮层后内侧对社交学习及记忆的形成非常重要。杏仁核皮层后内侧核是一个空白脑区,针对其功能的研究较少。该研究的作者综合以上发现并进一步提出,杏仁核皮层后内侧核在整合感觉信息,特别是嗅觉信息和社交信息方面起到中心作用。同时,该研究为长期记忆的形成提供了新的机制和见解。