《Science:马赛替尼是一种广泛的冠状病毒 3CL 抑制剂,可阻断 SARS-CoV-2 的复制》

  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2021-09-23
  • 2021年7月,美国芝加哥大学学者发现马赛替尼可阻断 SARS-CoV-2的复制。目前迫切需要治疗SARS-CoV-2感染的抗病毒药物,OC43是一种引起普通感冒的人类β冠状病毒,研究人员从药物库里筛选了1900种临床安全的抗OC43病毒药物,并评估了抗SARS-CoV-2的最佳药物。20种药物在体外显著抑制了这两种病毒的复制。有8种药物抑制了SARS-CoV-2主要蛋白酶3CLpro的活性,最有效的是马赛替尼,一种口服生物可利用的酪氨酸激酶抑制剂。X射线晶体学和生物化学表明,马西替尼是3CLpro的竞争性抑制剂。感染SARS-CoV-2并随后用马赛替尼治疗的小鼠,其肺部和鼻腔的病毒滴度降低了200倍以上,肺部炎症也有所减轻。马赛替尼在体外对所有测试的关注变体也有效(B1.1.7,B.1.351和P.1)。

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    • 来源专题:生物安全网络监测与评估
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2020-04-08
    • 发现莫纳什大学生物医学研究所的合作研究与彼得·多尔蒂(BDI)感染和免疫研究所(Doherty研究所),墨尔本大学的合资企业和皇家墨尔本医院,表明一种寄生虫的药物可用世界各地在48小时内杀死病毒。 领导这项研究的莫纳什生物医学发现研究所的Kylie Wagstaff博士说,科学家们证明,伊维菌素在48小时内阻止了细胞培养中的SARS-CoV-2病毒的生长。 瓦格斯塔夫博士说:“我们发现,即使是一次注射,也能在48小时内清除所有的病毒RNA,即使是在24小时内,病毒RNA的含量也会显著降低。” 伊维菌素是fda批准的一种抗寄生虫药物,在体外也被证明对多种病毒有效,包括艾滋病毒、登革热、流感和寨卡病毒。 瓦格斯塔夫博士提醒说,这项研究的测试是在体外进行的,需要在人身上进行试验。 “伊维菌素被广泛使用,被认为是一种安全的药物。我们现在需要弄清楚的是,你可以在人类身上使用的剂量是否有效——这是下一步,”瓦格斯塔夫博士说。 “在全球大流行的时候,没有得到批准的治疗方法,如果我们有一种化合物已经在世界各地可用,那么可能很快就能帮助人们。”实际上,疫苗广泛应用还需要一段时间。 瓦格斯塔夫博士说,虽然伊维菌素作用于病毒的机制尚不清楚,但根据它在其他病毒中的作用,它可能会阻止病毒“抑制”宿主细胞清除病毒的能力。 墨尔本皇家医院的Leon Caly博士是Doherty研究所的维多利亚传染病参考实验室(VIDRL)的资深医学科学家,在那里对活的冠状病毒进行了实验,他是这项研究的第一作者。 卡利博士说:“作为在2020年1月首次在中国境外分离并共享SARS-COV2的团队成员之一,我对伊维菌素被用作针对covid19的潜在药物的前景感到兴奋。” 2012年,瓦格斯塔夫博士在伊维菌素方面取得了突破性的发现,当时她与莫纳什生物医学发现研究所(Monash Biomedicine Discovery Institute)的戴维·詹斯(David Jans)教授共同鉴定了这种药物及其抗病毒活性。詹斯也是这篇论文的作者之一。Jans教授和他的团队已经用不同的病毒研究伊维菌素超过10年了。 当已知SARS-CoV-2病毒开始流行时,Wagstaff博士和Jans教授就开始研究它是否对这种病毒起作用。 使用伊维菌素来对抗COVID-19将取决于进一步的临床前试验和最终的临床试验的结果,迫切需要资金来继续推进这项工作,Wagstaff博士说。
  • 《MERS冠状病毒复制可诱发重度体外细胞病理,并且受到环孢菌素A或干扰素α的强效抑制》

    • 来源专题:新发突发疾病(新型冠状病毒肺炎)
    • 发布时间:2015-09-06
    • 冠状病毒(CoV)感染常伴有人体或动物呼吸系统和肠道疾病。2003年的重度急性呼吸综合征(SARS)爆发强调指出了CoV诱发的人体疾病可能出现的致死后果。2012年出现了一种新型CoV(中东呼吸综合征冠状病毒;MERS-Cov),迄今为止引起49例人体病例,其中23人出现死亡结局。此项研究中,我们在人体和猴子细胞系中确定了MERS-Cov的复制和细胞毒性特征。对感染的Vero细胞所做的电子显微镜检查显示广泛的膜重排,包括形成双膜囊泡和卷曲的膜,它们之前在SARS-CoV和其他CoVs的RNA合成中有牵连。感染之后,我们观察到病毒RNA合成快速增加和高效价传染性子代释放,之后是明显的细胞病理。采用这些特征开发出一种96孔形式的抗病毒化合物筛选方法,通过其确定环孢菌素A在细胞培养物内是MERS-Cov复制的抑制剂。此外,发现MERS-Cov对α干扰素(IFN-α)的敏感性达到SARS-CoV的50-100倍,这一观察结果对于MERS-Cov感染患者的治疗可能具有重要意义。MERS-Cov感染未能阻止IFN诱导的磷酸化STAT1的核易位,这一情况不同于SARS-CoV感染,发生SARS-CoV感染时这一阻断可抑制抗病毒基因的表达。这些观察结果强调指出,在与细胞先天免疫应答之间的相互作用以及免疫逃避方面,这些远亲人畜共患CoVs存在的相关差异。 摘自:J Gen Virol. 2013 Aug;94(Pt 8):1749-60.