急性心肌梗死(AMI)对健康构成威胁,发病率和死亡率高,对公共卫生系统构成挑战。本研究旨在探讨黄芪甲苷IV(AS-IV)联合间充质干细胞(MSC)来源的外泌体(Exo)治疗AMI的疗效和潜在靶点。通过心脏超声评估心功能,通过TTC染色观察心肌梗死区域,采用TUNEL染色分析细胞凋亡,ELISA检测心肌组织中IL-6和TNF-α,评估AS-IV通过MSC外泌体治疗AMI的效果。蛋白质组学揭示了 AS-IV 对 MSC 外泌体蛋白质组成的影响。然后,基于PDHA1(丙酮酸脱氢酶E1组分亚基α)验证了AS-IV通过MSC外泌体改善心肌梗死的机制。在氧-葡萄糖剥夺 (OGD) 条件下,评估沉默 PDHA1 对 H9c2 细胞的影响。通过MSC外泌体完成PDHA1介导的AMIAS-IV治疗后,采用HE染色分析心肌损伤,ELISA和流式细胞术检测炎症因子和氧化应激水平,WB检测PDHA1蛋白表达。与假手术组相比,所有实验组的心脏结构和功能指标均表现出显著的损害,而AS-IV、MSC-Exo和MSC-AS-Exo在急性心肌梗死模型大鼠的心功能上均有显著改善,尤其是AS-IV治疗的MSC-exo组效果最好。蛋白质组学分析显示,与MSC-Exo组相比,MSC-AS-Exo组上调106种蛋白质,下调80种蛋白质。PDHA1作为富集途径的核心蛋白,可能是MSC-AS-Exo对心肌梗死的治疗作用的关键蛋白。PDHA1对AS-Exo的心脏保护作用至关重要,PDHA1的缺失显著损害了MSC-AS-Exo的改善作用。在OGD条件下,沉默PDHA1加剧了H9c2细胞中细胞增殖能力下降、细胞凋亡增加、线粒体膜电位降低、活性氧(ROS)水平升高和ATP降低。与MSC-AS-Exo相比,沉默PDHA1导致MSC-AS-Exo对心脏功能的保护减弱,抑制组织病理学恢复,抗氧化能力降低,炎症增加。综上所述,AS-IV通过刺激MSC分泌Exo和增强丙酮酸脱氢酶α(PDHA1)的表达来提高急性心肌梗死(AMI)的治疗效果,PDHA1可能是其关键靶点。