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《Nature | 人源化猪异种移植供体的设计与试验》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-14

  • 2023年10月11日，来自eGenesis的Wenning Qin和Michele E. Youd团队在Nature杂志上合作发表了一篇题为Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation 的文章。该研究对尤卡坦半岛小型猪供体进行69次基因编辑，以实现3种糖类抗原的消除、猪内源性逆转录病毒失活和7个人类转基因过表达，将供体猪肾移植到NHP体内并与临床相关免疫抑制方案相结合，可支持NHP长期存活达758天，这一研究成果使人们离基因工程猪肾脏移植的临床试验更近了一步。

    这项工作证明源自3KO.7TG?±?RI猪供体的肾移植物可支持食蟹猴生命长达758天。然而，除了敲除的3种糖类抗原外，在研究中仍观察到有异种抗原激活受体的免疫反应，因此，具有免疫耐受特征的基因工程猪模型可能是未来研究目标。

    本文内容转载自“ BioArt”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/BcXtgYLDw0_VvL1_TSksiw

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  • 《世界第二例猪心脏的人类活体移植成功，患者状况良好，去年首例移植患者存活2个月》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-09-28
    • 2023年9月22日，美国马里兰大学医学院发布声明，宣布一名58岁男性成为世界第二位接受猪心脏器官移植的病人，该移植手术已于9月20日完成。该声明显示，患者在移植后猪心脏后，可以自主呼吸，新的心脏没有任何辅助设备的帮助，功能也很好。 世界首例猪心脏异种器官移植手术，以及此次的第二例手术，均由马里兰大学医学院的医生进行，首例患者在2022年1月10日接受猪心脏移植手术，并在3月8日因多种原因（包括自身健康状况不佳）死亡。 据悉，此次这位名为 Lawrence Faucette 的58岁男性因为存在血管疾病和内出血并发症，无法接受捐赠的人类心脏进行移植。他因出现心力衰竭正在于9月14日入院治疗。FDA基于“同情使用”计划，批准了这项实验性猪心脏异种器官移植手术。 这颗猪心脏由Revivicor公司提供，提供这颗心脏的猪被编辑了10个基因，其中敲除了3个猪的基因，以消除猪细胞中的α-半乳糖苷寡糖，这种糖会引发人体免疫系统的严重排斥反应，还编辑了一个控制猪心脏大小的基因，防止猪心脏体积过大，并敲入了6个人类基因，以提高人体免疫系统对猪器官的接受度。 在手术前，Lawrence Faucette 表示：我唯一真正的希望就是用猪心脏进行异种移植，至少现在我有了希望，有了机会。 与去年进行的首例猪心脏人体移植手术不同之处在于，去年手术后，研究团队才发现用于移植的猪心脏中潜伏着猪巨细胞病毒（PCMV），这也可能是患者之后出现心力衰竭并死亡的原因之一。而这一次，研究团队使用了更好的检测方法来寻找隐藏的病毒，排除了病毒和其他病原体存在的迹象。 该患者在完成移植手术后，状况良好，手术后2天，他已经可以自己坐在椅子上了。他正在使用常规的抗排斥反应药物，同时接受一种新的抗体疗法，以进一步抑制免疫系统，防止排斥反应。他还接受密切监测，以观察任何排斥迹象或猪相关病毒感染的情况。 该研究的领导者 Bartley Griffith 博士表示，我们再次为一位垂死的病人提供了延长生命的机会，非常感谢 Lawrence Faucette 先生的勇气和意愿，他帮助我们提高了对这一领域的了解。 马里兰大学医学院表示，Lawrence Faucette 完全同意接受这项实验性治疗，并被告知了所有可能存在的风险。此外，他还接受了全面的精神评估，并与医学伦理学家进行了讨论。 猪是人类器官移植的理想来源 1954年12月23日，美国成功进行了世界第一例人体器官移植。此后，器官移植技术快速发展，20世纪70年代以来，器官移植已经成为肾功能衰竭和其他器官疾病患者的切实选择。 据世界卫生组织（WHO）统计，全世界每年大约有200万人需要器官移植，然而，阻碍这些患者的最大难题不是技术问题，而是器官供体的严重短缺，全球平均器官供需比不足1：20。以美国为例，现在有114000人在等待器官移植手术，但每年只有3万人等到了器官进行手术，平均每天有20多人在等待中去世。 全世界的科研人员尝试通过多种途径解决器官移植短缺问题，其中比较具有应用前景的是异种器官移植。异种器官移植，是使用其他物种的器官进行人体器官移植。然而，但由于人体的免疫系统会攻击外来器官，因此异种器官移植非常具有挑战性。 早期的异种器官移植研究，主要集中在从灵长类动物身上获取的器官，例如，1984年，心脏学家 Leonard L. Bailey 博士首次将狒狒的心脏移植给了一个名为Fae的新生儿，Fae出生时就患有严重的心脏发育不全，在垂死之际，Bailey 博士为她进行了这项轰动世界的异种器官移植手术，然而这并未能拯救Fae，她在手术后第21天死于机体排斥和器官衰竭。 而近年来，科学家们开始异种器官移植的来源放到了猪的身上，猪本身是作为人类的食物而被大量养殖，因此用于器官移植所产生的的伦理问题较少，此外，猪的产仔数量大，妊娠期短，且器官大小与人类接近。因此，猪成为人类理想的器官移植来源。 实际上，来自猪的心脏瓣膜、来自猪肠的肝素、以及猪皮移植物和猪角膜，已经被成功应用于人类的治疗。但是将猪的整个器官移植给人类，首先面临的问题就是免疫排斥，这主要是由于猪携带的基因产生的α-半乳糖苷寡糖所致。基于这一点，United Therapeutics的子公司Revivicor开发出了敲除该基因的猪，并于2020年12月通过了美国FDA的批准，将这些猪用作人类的食物或药物。 将基因编辑后的猪器官移植给脑死亡人类 2021年10月，纽约大学朗格尼医学中心的 Robert Montgomery 医生首次将这种基因编辑后的猪的肾脏移植给了一位脑死亡的女性，她的家人同意医生在她停止生命迹象之前进行这项异种移植实验。研究团队将这种猪的肾脏连接到这位人类受体的一对大血管上，然后在呼吸机上观察了两天时间，移植后的猪肾脏能够正常过滤废物并产生尿液，而且没有引发排异反应。 该研究的领导者 Robert Montgomery 医生表示，移植后的猪肾脏工作绝对是正常的，并没有像之前担心的那样立刻产生免疫排斥。 2023年7月24日，Robert Montgomery 等人在 Nature Medicine 期刊发表论文【1】，在这项研究中，他们使用编辑了10个基因的猪的心脏移植给了两名脑死亡的人类患者，并在66个小时的过程中监测异种移植心脏的功能、血流动力学和全身反应。结果显示，这两个异种移植心脏在移植后立即显示出良好的心脏功能，并在研究期间继续发挥功能，但有一例移植后心脏功能下降，原因是供体猪心脏和人类受体的大小不匹配。此外，研究团队没有发现排斥反应和人畜共患病的传播。 这项研究结果表明，猪到人类的心脏异种移植是可以成功地进行，而且不会出现超急性排斥反应或人畜共患病。 而就在这个月，纽约大学朗格尼医学中心宣布，Robert Montgomery 等人将基因编辑的猪肾脏一直到一名因脑肿瘤而脑死亡的患者体内，猪肾脏在患者体内运行了61天，这是异种器官移植运行时间的新记录。 首个活人接受猪心脏异种移植 2022年1月10日，马里兰大学医学院公布了世界首例活人成功植入基因编辑猪心脏的手术，57岁的心脏病患者 David Bennett 接受了一颗经过基因编辑的猪心脏以挽救生命。 但不幸的是，同年3月8日，David Bennett 因病情恶化而不幸去世。这颗基因编辑的猪心脏让他的寿命延长了2个月。虽然2个月的时间并不长，但这是异种器官移植领域的一个巨大成功和里程碑事件。 2023年6月29日，负责这项猪心脏移植手术的 Bartley Griffith 医生等人在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》期刊发表论文【2】。深入分析了这项世界首例猪心脏异种移植研究，揭示了第一次成功将转基因猪心脏移植到人类患者身上但最终导致心力衰竭的具体原因。 分析显示，在移植后的最初几周内，该患者的超声心动图显示移植心脏的功能良好，心血管和其他器官系统功能持续，没有出现急性排斥反应的迹象。然而，患者在术后第47天发生舒张性心力衰竭，术后第50天，心内膜活检显示毛细血管受损，伴有间质水肿、红细胞外渗、罕见的血栓性微血管病变和补体沉积。 研究团队分析，可能有好几个相互重叠的因素导致了患者的心力衰竭，其中包括他在移植前身体健康状况不佳，导致他的免疫功能严重受损。这也限制了在异种移植临床前研究中有效的抗排斥方案的使用，因此患者可能更容易受到免疫系统产生的抗体对器官的排斥。 此外，静脉注射免疫球蛋白也可能导致心肌细胞受损。在移植后的第二个月，该患者被注射了两次免疫球蛋白，以帮助预防感染，这也可能引发针对猪心脏的免疫反应。 最后，研究团队还调查了猪心脏中一种被称为猪巨细胞病毒（PCMV）的潜伏病毒的存在，这种病毒可能导致移植功能障碍。病毒的激活可能是在患者减少抗病毒治疗方案以解决其他健康问题之后发生的。这可能引发了引起细胞损伤的炎症反应。但没有证据表明病毒感染了病人或扩散到心脏以外的器官。对此，研究团队已经开发了改进的PCMV检测方案，用于灵敏地检测和排除潜伏病毒，以便将来进行异种器官移植。 总而言之，这项研究详细分析了导致世界首例猪心脏异种移植人类患者死亡的病因，从中吸取到宝贵的经验教训，这将更好地为未来的异种器官移植提供信息和依据。 本文内容转载自“生物世界”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/L11GE-M2d9TS29EDu7zHTA
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  • 《Nature | 人工移植线粒体，增强内皮细胞促进血管再生和修复》
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-05-06
    • 2024年5月1日，波士顿儿童医院的Juan M. Melero-Martin等人在期刊Nature上发表了题为Mitochondrial transfer mediates endothelial cell engraftment through mitophagy的论文。 血管医学领域正在寻求利用内皮细胞（ECs）进行治疗的前景。ECs是血管内膜的重要组成部分，被认为能够促进血管再生和修复。然而，成功移植ECs通常需要其他类型的细胞支持，如间充质基质细胞（MSCs）。尽管体外试验显示共同移植的效果良好，但在临床应用中存在一些挑战，包括复杂的操作和临床试验的复杂性增加。目前，对于血管周围细胞如何促进ECs植入的机制仍不完全清楚。 该研究揭示了细胞应激条件下的线粒体转移机制，探索了人工移植外源线粒体的新策略，并深入研究了外源线粒体的命运及其对细胞功能的影响。未来，我们可以进一步研究这些发现的临床应用潜力，探索如何利用这些机制来改善缺血性疾病的治疗效果，为患者带来更多希望和福祉。
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