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《为什么基因编辑婴儿有风险？最新研究发现，早期人类胚胎无法有效修复DNA损伤》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 郭文姣
  • 发布时间：2023-07-11

  •     2023年6月25日至28日，在第39届欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）年会上，牛津大学 Nada Kubikova 博士做了一项题为：Deficiency of DNA double-strand break repair in human preimplantation embryos revealed by CRISPR-Cas9 的报告，该报告于2023年6月29日发表于 Human Reproduction 期刊，这项报告指出，早期人类胚胎细胞通常无法有效修复DNA损伤，这对于CRISPR-Cas9基因编辑具有重要意义。

        CRISPR-Cas9基因编辑可以用来纠正有缺陷的基因，这一过程需要首先破坏DNA双链，导致DNA双链断裂，然后再修复断裂的DNA双链。而这项新研究提示我们，如果将CRISPR-Cas9基因编辑技术应用于人类胚胎，可能产生不必要的、潜在的危险后果。这项研究表明，在早期人类胚胎中，同源定向修复（HDR）是不常见的，在生命的最初几天，人类胚胎细胞不能有效修复其DNA损伤。CRISPR-Cas9在靶向DNA位点方面非常高效。然而，大多数细胞使用非同源末端连接（NHEJ）修复由CRISPR-Cas9诱导的DNA双链断裂，这一过程引入了额外突变，而不是纠正现有突变。如果尝试使用CRISPR-Cas9来纠正人类胚胎中的遗传性疾病，这将是一个挑战，因为大多数情况下，这种尝试都不会成功。

        Nada Kubikova 博士表示，虽然这项研究结果提醒人们不要在人类胚胎中使用CRISPR-Cas9基因组编辑，但也有一些积极发现，表明可以通过修改基因组编辑的方式来降低风险，并提高成功纠正突变的能力，这为未来改进基因编辑技术带来了希望。平均而言，使用体外受精（IVF）产生的胚胎中只有约四分之一能够成功诞生婴儿。其中一半在被移植到子宫之前就停止了发育。这项研究揭示的胚胎不能有效地修复DNA损伤，可能解释了为什么一些体外受精胚胎不能发育，这一发现可能会改善体外受精治疗。研究团队表示，接下来团队将寻找新的方法来保护早期胚胎免受DNA损伤，这可能会导致生育治疗的潜在改进。他们还计划探索更温和的基因编辑方法，以避免DNA双链断裂。

        这项研究进一步强调了为什么在对人类胚胎进行基因编辑之前需要彻底研究和理解基因编辑的重要性。未来，基因编辑可能会成为一种有用的工具来防止婴儿出生时患有遗传疾病，但我们现在还需要时间来确定如何成功使用基因编辑工具而不出现意料之外的风险。这也意味着我们需要对相关研究进行严格地监管。这项研究也让有助于我们理解如何改善生育治疗。


    编译来源：https://mp.weixin.qq.com/s/8sToQnX5Y33NQe9_J6J96Q

  • 原文来源：https://academic.oup.com/humrep/article/38/Supplement_1/dead093.089/7207944
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相关报告

  • 《基因编辑婴儿诞生 人类究竟在怕什么》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-11-27
    • 科学家贺建奎26日宣布，一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生。这对双胞胎的一个基因经过修改，使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。这是世界首例免疫艾滋病基因编辑婴儿。 贺建奎 该新闻很快引起医疗圈热议，赞叹中国在基因编辑技术用于疾病预防领域实现历史性突破的同时，也有不少人对实验伦理提出质疑。 要想知道为什么该实验的领先性和争议性，首先要理解实验做了什么？ 据贺建奎介绍，基因编辑手术比起常规试管婴儿多一个步骤，即在受精卵时期，把Cas9蛋白和特定的引导序列，用5微米、约头发二十分之一细的针注射到还处于单细胞的受精卵里。他的团队采用“CRISPR/Cas9”基因编辑技术，这种技术能够精确定位并修改基因，也被称为“基因手术刀”。 简单来讲，这种技术能够以极高的准确性，精准地对基因组进行编辑。它可以引入一段基因，消除一段基因，甚至是可以对基因组进行单碱基的修改。 如概念图所示，科学家用基因编辑技术，修改特定DNA片段 对于该实验的质疑主要集中在伦理道德层面的质疑。如上文中两位业内人士的微博内容截图，该实验存在一定的风险和未知性。 据悉，这次基因手术修改的是CCR5基因，而CCR5基因是HIV病毒入侵机体细胞的主要辅助受体之一。此前资料显示，在北欧人群里面有约10% 的人天然存在CCR5基因缺失。拥有这种突变的人，能够关闭致病力最强的HIV病毒感染大门，使病毒无法入侵人体细胞，即能天然免疫HIV病毒。 这是本次实验的理论支撑。然而，CRISPR作为基因编辑工具虽然强力，但是会有很多“脱靶”——错误地编辑了不该编辑的地方。虽然，贺建奎展示了他领导的项目组在小鼠、猴和人类胚胎的实验数据。在50枚人类胚胎基因测序结果显示，未发现脱靶现象。值得一提的是，所有人类正常胚胎里面，有超过44%的胚胎编辑有效。 这正是质疑者关注的问题所在。本次编辑的CCR5基因有一个天然等位基因叫CCR5Δ32，有32个碱基对，第一次尝试便编辑32个碱基对，人们对安全性提出质疑。并且本次参与基因编辑的双胞胎，其中一个明确知道编辑没有成功。 此外，目前母婴阻断技术成功率高达98%以上，可以防止新生儿被艾滋感染。清华大学艾滋病专家张林琦表示，“HIV感染的父亲，和健康的母亲，100%可以生个健康和可爱的孩子，根本无需进行CCR5编辑。” 尽管贺建奎展示了此次基因手术婴儿脐带血的检测结果，证明基因手术成功，并未发现脱靶现象。但依然无法消除人们对于健康胚胎细胞进行基因编辑的伦理性。贺建奎表示，结果仍然需要时间观察与检验，因此准备了长达18年的随访计划。 其次，多数质疑者对此次实验的伦理审查提出质疑。资料显示，可以找到的CCR5基因编辑项目的医学伦理委员会审查审批是深圳和美妇儿科医院。 贺建奎隶属南方科技大学，而深圳和美妇儿科医院是莆田系医院，并获得此项目伦理审批，这也是质疑者的集中质疑点之一。 北京大学分子医学研究所研究员刘颖接受知识分子采访时表示，“整个伦理申请中，写到了前期在猴等模式生物上进行了相关实验，但仅仅描述了过程，并没有任何详细结果以及实验后续对该动物的观察结果。伦理申请书最后一段占领技术制高点和超越诺奖级的工作这些竟然能作为理由列到申请书里，可见项目实施者和批准者的本意和关注点到底是什么。” 对于职业，贺建奎团队对第一财经记者表示“现在贺教授不接受媒体采访，过几天统一回应。对于此例研究，更多信息不能透露，这个实验不是因为母亲有艾滋病，也不能透露婴儿是在哪个医院出生的，因为个人隐私不能说太多。” 最新消息显示，深圳和美妇儿科医院11月26日下午对界面新闻记者回应，否认该院和此事有关。“这件事不属实，我们没有接受过相关信息，不知道这件事为什么会上热搜，正在调查。”而至于贺建奎是否挂靠深圳和美进行相关研究，深圳和美方面表示“不了解情况”。
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  • 《世界首例免疫艾滋病基因编辑婴儿》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-11-27
    • 2018年11月26日，中国科学家贺建奎声称世界上首批经过基因编辑的婴儿---一对双胞胎女性婴儿---在11月出生。他利用一种强大的基因编辑工具CRISPR-Cas9对这对双胞胎的一个基因进行修改，使得她们出生后就能够天然地抵抗HIV感染。这也是世界首例免疫艾滋病基因编辑婴儿。 这条消息瞬间在国内外网站上迅速发酵，引发千层浪。有部分科学家支持贺建奎的研究，但是更多的是质疑，甚至是谴责。 一名美国科学家说，他参与了中国的这项研究，但是这类的基因编辑在美国是被禁止的，这是因为DNA变化能够传递到下一代，因而有风险伤害其他的基因。但是，许多主流科学家认为这种尝试太不安全了，而且有些科学家谴责中国的这项研究是人体实验。 贺建奎说，他在生育治疗期间改变了7对夫妇的胚胎，到目前为止仅导致一次成功的怀孕。他说，他的目标不是治愈或预防遗传疾病，而是试图赋予人们很少天然具有的特性---抵抗在未来可能发生的HIV（即艾滋病病毒）感染的能力。他说，所涉及的成功怀孕的夫妇拒绝透露姓名或接受采访，而且他也不会透露他们住在哪里或在哪里工作。 迄今为止，还没有人独立证实贺建奎的研究结果，而且他也没有在期刊上发表，因而也不会受到其他专家的审查。他周一（即2018年11月26日）在中国香港向周二开始的国际基因编辑会议的组织者之一透露了他的研究结果，而且稍早前在接受美联社的独家采访中也透露了这一点。 他告诉美联社，“我感到有责任不仅要做第一个吃螃蟹的人，而且要做一个榜样。社会将会决定下一步该做什么。” 一些科学家对听到这一说法感到震惊并对这一点进行了强烈谴责。美国宾夕法尼亚大学基因编辑专家和Genetics期刊编辑Kiran Musunuru博士说，这是“不合情理的......在人类身上开展在道德或伦理上站不住脚的的实验”。 美国斯克里普斯研究转化研究所主任Eric Topol博士说，“这太不成熟了。我们正在处理人类的操作指令。这是一个大问题。” 不过，作为一名知名的遗传学家，美国哈佛大学的George Church为试图进行阻止HIV感染的基因编辑进行辩护，他将HIV称为“一种主要的不断增加的公共卫生威胁”。在谈及这种目标时，他说道，“我认为这是合理的。” 近年来，科学家们发现了一种相对简单的方法来编辑基因---一段具有特定功能的DNA链。基因编辑工具CRISPR-Cas9使得通过操纵DNA来提供所需的基因或者让致病性的基因失去功能成为可能。它仅在近期才被尝试着用于治疗成年人所患的致命性疾病，而且所产生的DNA变化仅限于那个接受基因编辑的人。对精子、卵子或胚胎进行编辑则不同---所产生的DNA变化是可遗传的。在美国，除在实验室研究外，进行这样的基因编辑是不允许的。中国禁止人类克隆，但并不特别禁止基因编辑。 贺建奎在美国赖斯大学和斯坦福大学深造过，然后返回祖国在深圳成立的南方科技大学成立了一家实验室。他在深圳还创建了两家遗传公司。在贺建奎返回中国后，与他一起工作的这名美国科学家是物理学和生物工程学教授Michael Deem，Deem是贺建奎在赖斯大学求学时的学业导师。Deem在贺建奎创建的这两家遗传公司中拥有“少数股权”，而且还是这两家遗传公司的科学咨询委员会成员。 贺建奎表示，多年来，他在实验室中已对小鼠、猴子和人类胚胎进行了基因编辑，并且针对他的方法申请了专利。 贺建奎说，他选择对人类胚胎进行基因编辑是为了阻止HIV感染，这是因为HIV感染在中国是个大问题。他试图让一个称为CCR5的基因失去功能，这是因为这个基因编码的蛋白是导致艾滋病（AIDS）的HIV病毒侵入人类免疫细胞的门户。他说，这个研究项目中的所有男性都感染上HIV，所有女性都没有，不过开展这种基因编辑的目的并不是为了阻止较低的传播风险。这些男性体内的HIV感染受到标准HIV药物的深度抑制，并且有一些简单的不涉及改变基因的方法来阻止他们携带的HIV病毒感染他们的后代。相反，他开展这种基因编辑的目的是给受HIV影响的夫妇提供一个可能保护孩子免受类似命运的机会。为此，他通过北京艾滋病公益组织“白桦林（Baihualin）”招募了一对夫妇。该组织的化名为“Bai Hua”的负责人告诉美联社，HIV感染者在他们的感染被发现后失去工作或很难得到医疗救助的情形并不少见。 以下是贺建奎描述这项研究是如何开展的： 这种基因编辑发生在体外受精（IVF）或者说实验室培养皿受精期间。首先，精子经“清洗”后与它的精液分离开，这是因为HIV有可能潜伏在精液中。将单个精子放入单个卵子中，从而产生胚胎。随后往所产生的胚胎中添加基因编辑工具CRISPR-Cas9。 当胚胎3～5天大时，取出胚胎中的一些细胞以便检查基因编辑情况。参加这项研究的夫妇可选择是否使用经过基因编辑或未经过基因编辑的胚胎进行怀孕尝试。贺建奎说，总共在22个胚胎中，有16个发生了基因编辑，在6次植入尝试中使用了11个胚胎，最终成功实现了这个双胎妊娠。 贺建奎说，测试结果表明在这对双胞胎婴儿中，一名婴儿的两个CCR5基因拷贝都被改变，另一名婴儿的仅一个CCR5基因拷贝被改变，不过没有证据表明这会对其他基因造成伤害。 有一个CCR5基因拷贝的人仍然能够感染上HIV，尽管一些非常有限的研究指出一旦遭受HIV感染，他们的健康状况可能会下滑得更慢。 一些科学家审查了贺建奎向美联社提供的材料，并说道迄今为止的测试结果不足以说明这种基因编辑发挥了作用或者不会对其他的基因带来伤害。他们还注意到，有证据表明这种基因编辑并不充分，而且在这对双胞胎婴儿中，至少有一名婴儿看起来是由携带着发生不同DNA变化的细胞拼凑而成的。 Church说，如果仅有一些细胞发生改变，那么“这几乎就像没有发生基因编辑一样”，这是因为HIV感染仍然会发生。 Church和Musunuru质疑允许其中的一个胚胎用于怀孕尝试的决定，这是因为贺建奎及其团队表示他们事先知道存在两个CCR5基因拷贝都没有被改变的情况。 Musunuru说，“在那名婴儿身上，在阻止HIV感染方面几乎没有什么收获，但是你却让那名婴儿处于全所未知的安全风险之中。” Church说，使用这个胚胎（指的是两个CCR5基因拷贝都没有被改变的胚胎）表明这些研究人员的“主要重点是测试基因编辑，而不是避免这种疾病”。 即使这种基因编辑表现完美，缺乏正常CCR5基因的人也会面临着感染上某些其他病毒（如西尼罗河病毒）和死于流感的风险。Musunuru说，鉴于有很多方法来阻止HIV感染，而且如果发生HIV感染，它也是可以治疗的，因此，因缺乏正常CCR5基因而产生的其他医疗风险也是令人担忧的。 人们对贺建奎提及他取得进展的方式也存在疑问。在开展他的研究很久后，他于2018年11月8日在中国的临床试验登记处，正式通报了他的研究。 迄今为止，人们尚不清楚这项研究的参与者是否完全理解它的目的以及它的潜在风险和益处。比如，知情同意书将这个研究项目称为“艾滋病疫苗开发（AIDS vaccine development）”计划。Deem说，当候选参与者表示同意并且他“绝对”认为他们能够理解这些风险时，他就在中国。Deem说，他曾与贺建奎在赖斯大学一起从事疫苗研究，并认为这种基因编辑类似于疫苗。他说，“这可能是外行人描述它的方式。” Deem和贺建奎都是物理专家，没有开展人体临床试验的经验。 贺建奎说，他个人明确了这些目标，并告诉参与者，胚胎基因编辑之前从未尝试过，而且存在风险。他说，他还为这个研究项目中怀上的任何婴儿提供医学保险，并且计划对这些婴儿进行随访，直到他们年满18岁甚至更长时间（如果他们成年后同意的话）。 贺建奎承认，在当前的怀孕尝试安全性得到分析和这个领域的专家进行权衡之前，进一步的怀孕尝试暂停了，不过的确没有提前告知这些参与者一旦获得“第一次怀孕尝试”后，他们可能没有机会尝试他们签约的内容。免费生育治疗是他们达成的交易的一部分。 贺建奎说，针对他的研究项目，他寻求并获得深圳和美妇儿科医院（Shenzhen Harmonicare Women's and Children's Hospital）的批准，不过这家该医院不是他所说的为他的研究或怀孕尝试提供胚胎的四家医院之一。在提供胚胎的四家医院中，几家医院的一些工作人员对这项研究的性质一无所知，贺建奎和Deem说，这样做是为了阻止一些参与者的HIV感染被披露。 作为深圳和美妇儿科医院伦理小组的负责人，Lin Zhitong说，“我们认为这是合乎道德的。” 贺建奎说，任何处理样本的医务人员都知道样本中可能含有HIV。作为贺建奎实验室的一名胚胎学家，Qin Jinzhou向美联社证实，他做过精子清洗，并且在一些怀孕尝试中注射了基因编辑工具CRISPR-Cas9。 贺建奎说，这项研究的参与者虽然不是伦理学家，但是“针对什么是正确的什么是错误的，他们也有同样的发言权，这是因为这关系到他们的生活。” 贺建奎说，“我相信这将有助于这些家庭及其子女。”如果它引起不必要的副作用或伤害，“我会感受到与他们一样的痛苦，这将是我自己的责任。”
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