《凝血因子或有望帮助开发抵御多重耐药细菌的新药》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: xxw
  • 发布时间:2019-08-17
  • 日前,一项刊登在国际杂志Cell Research上的研究报告中,来自中国四川大学的科学家们通过研究发现,凝血因子或有望帮助开发抵御多重耐药细菌的新型疗法,凝血因子主要参与了机体损伤后的凝血过程。

    多重耐药细菌所诱发的感染是如今全球所面临的重要公众健康风险,而人类往往缺少抵御这些耐药性细菌的药物,研究人员发现,血液中凝血因子的缺失(比如血友病患者经常出现的状况)往往与细菌感染性疾病的发生直接相关,比如肺炎等,这或许就表明,凝血因子或许在机体抗感染机制及血凝过程中扮演着非常关键的角色。

    这项研究中,研究人员通过研究发现,在血液凝固过程中扮演关键角色的凝血因子VII、IX和X或许能够有效抵御多重耐药性病原体,比如铜绿假单胞菌和鲍氏杆菌等,这些细菌均因抗生素耐药性而入选了WHO近日列为威胁人类健康的12种病原体中。革兰氏阴性菌的特征主要表现在其细胞膜上,其细胞膜是由一层内细胞膜及药物难以渗入杀死细菌的细胞外膜组成。

    研究者Xu Song说道,这项研究中我们发现了一种新型人类抗菌蛋白能够有效抵御某些耐药性病原体的感染和繁殖,与很多靶向作用细胞代谢和细胞质膜的抗菌制剂一样,这些蛋白能够利用水解作用通过破碎细菌外膜的脂多糖来发挥作用,而脂多糖是革兰氏阴性菌生存至关重要的结构。血凝因子拥有水解细菌细胞膜中必须脂多糖的能力,其或许有望帮助抵御革兰氏阴性菌,深入分析后研究者发现,凝血因子能够通过蛋白质轻链(蛋白质的两个结构域)来对细菌发挥作用,而通过蛋白质重链则无法有效发挥作用。在实验室中对细胞进行分析后,研究者发现,利用携带轻链的凝血因子处理大肠杆菌细胞或会导致细菌细胞膜发生可观察到的损伤作用,而且在四小时内就能促进细菌细胞几乎完全被破坏。

    研究者指出,凝血因子VII的轻链或能有效抵御所有检测的革兰氏阴性菌,其轻链能与凝血因子一起有效抑制铜绿假单胞菌和鲍曼杆菌,而重链则没有抑制效应。最后研究者Xu Song说道,目前并没有一种已知的抗菌剂能通过水解脂多糖来发挥作用,鉴别出识别脂多糖的抗菌制剂、以及利用凝血因子的抗菌特性,并通过低成本大规模批量进行生产新型制剂,或许有望帮助有效抵御耐多药病原体的感染,同时也有望应对因耐药性革兰氏阴性菌感染而引发的公众健康威胁。

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41422-019-0202-3
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    •   2023年4月12日,微生物研究所李明研究团队在Nature Communication上报道了他们开发的新一代高效稳定的CRISPR杀菌技术——ATTACK(Associate toxin-antitoxin and CRISPR-Cas to Kill MDR pathogens)。   CRISPR-Cas系统是细菌和古菌中广泛存在的一种适应性免疫系统,能够精准切割噬菌体的特定DNA序列。科学家已将CRISPR-Cas系统发展成为特异性的新型杀菌剂,精准消杀携带耐药基因的多重耐药细菌,有望成为对抗细菌耐药的下一代杀菌剂。然而,快速进化的细菌仍然可以通过多种途径获得对CRISPR杀菌剂的抗性,例如,通过表达Anti-CRISPR蛋白失活Cas核酸酶,或通过基因组重排或转座事件破坏它们的编码基因。2021年,微生物研究所在Science上率先报道一类可以护卫CRISPR-Cas的双RNA型毒素-抗毒素系统——CreTA(CRISPR-regulated toxin-antitoxin)(Science 372, eabe5601)。这些新型TA元件潜伏在CRISPR-Cas系统内部,并受后者的调控,一旦CRISPR-Cas被破坏将释放毒素的表达杀死菌体,可使细菌对CRISPR-Cas元件“成瘾”。正是利用CreTA的这一功能特性,研究团队将其内置于CRISPR杀菌剂中,从而巧妙地使靶标耐药细菌陷入两难:如果CRISPR杀菌剂保持其元件活性,它将切割靶标耐药基因,并导致菌体死亡;而一旦细菌利用各种anti-CRISPR机制将CRISPR-Cas元件失活,CreTA将释放毒素表达杀死菌体(图1)。这一ATTACK策略显著提高了CRISPR杀菌剂的元件稳定性和杀菌效率。 中国科学院微生物研究所李明团队的博士后王锐、博士生舒宪和助理研究员赵会伟为该论文的并列第一作者,李明研究员为该论文通讯作者。微生物研究所冯婕研究员和复旦大学上海噬菌体研究所吴楠楠副研究员提供了重要帮助。该研究得到了国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院青年创新促进会和博士后创新人才支持计划等项目的经费支持。     全文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-37789-y
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