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《Science | WT1的-KTS剪接变体是确定小鼠卵巢的必要条件》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-11-06

  • 本文内容转载自“CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/mi3Pt-WNN62CHgj-QivTiw

    2023年11月2日，法国蔚蓝海岸大学等机构的研究人员在Science发表题为The -KTS splice variant of WT1 is essential for ovarian determination in mice的文章。

    哺乳动物的性别决定取决于性腺的支持谱系分化为分别支配睾丸和卵巢发育的支持细胞或颗粒前细胞。虽然y染色体相关的睾丸决定基因Sry已被确定，但卵巢决定因素仍然未知。

    该研究发现-KTS是Wilms肿瘤抑制因子WT1的一个主要的选择性剪接异构体，是女性性别决定的关键决定因素。在小鼠中，-KTS变异的缺失阻断了性腺分化，而在弗雷泽综合征中发现的表达增加，则诱导了卵巢的早熟分化，而不依赖于其遗传性别。在XY胚胎中，这拮抗Sry表达，导致雄性向雌性的性别逆转。该研究结果确定-KTS是卵巢的决定因素，并证明其激活时间对性腺性别分化至关重要。

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    • 编译者：李康音
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    • 2024年6月14日，复旦大学附属中山医院团队联合基础医学院团队合作在Science杂志上在线发表了题为Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction的研究论文，发现青蒿素类衍生物能够显著改善PCOS的疾病表型。研究人员发现青蒿素能够靶向线粒体蛋白酶LONP1，促进LONP1与其底物CYP11A1的结合，加速CYP11A1的降解，抑制卵巢雄激素的合成，降低PCOS患者的雄激素水平，改善月经周期及卵巢多囊样变。 为了探究青蒿素对PCOS发生发展的影响，研究人员建立了PCOS样的大鼠及小鼠模型，并使用青蒿素类衍生物蒿甲醚处理该模型，发现蒿甲醚能够显著抑制血清雄激素水平，改善动情周期，降低卵巢中囊状卵泡的数量，并且能够提高PCOS样大鼠的生育能力。雄激素的合成来源于胆固醇，在卵巢膜细胞中胆固醇经CYP11A1催化产生孕烯醇酮，并在HSD3B2、CYP17A1及HSD17一系列酶的催化下产生雄激素。研究人员使用青蒿素类衍生物蒿甲醚，青蒿琥酯及SM934处理卵巢膜细胞，发现青蒿素类衍生物能够剂量依赖的抑制细胞上清中雄激素水平。此外，雄激素合成过程中的上游激素包括孕烯醇酮，17α-羟孕酮，孕酮等水平均受到青蒿素类衍生物抑制。 为了明确青蒿素抑制雄激素合成的机制，研究人员通过蛋白组学分析蒿甲醚处理的卵巢膜细胞中差异表达蛋白，发现CYP11A1表达下调最为显著。CYP11A1是雄激素合成的限速酶，催化胆固醇转变为孕烯醇酮。细胞研究发现青蒿素类衍生物能够剂量依赖的下调CYP11A1表达；在CYP11A1缺失的细胞中，青蒿素类衍生物不能进一步抑制雄激素合成，表明青蒿素通过抑制CYP11A1蛋白水平进而抑制雄激素合成。研究人员进一步发现，青蒿素类衍生物能够直接靶向并结合线粒体蛋白酶LONP1，发挥类似分子胶水的作用进而促进LONP1与CYP11A1的相互作用，增强LONP1降解CYP11A1。过表达LONP1能够模拟青蒿素类衍生物的作用，抑制雄激素的合成。 最后，研究人员开展了一项小型临床研究来评估青蒿素对PCOS患者的疗效，发现口服双氢青蒿素能够显著降低PCOS患者的血清雄激素水平，减少卵巢窦状卵泡数量，降低抗苗勒氏管激素（AMH）水平，并改善患者的月经周期。 综上所述，本项研究揭示了青蒿素治疗PCOS的潜在效果，鉴定了青蒿素诱导的LONP1-CYP11A1互作在PCOS治疗方面的应用价值，为临床治疗PCOS及雄激素升高相关疾病提供了新的思路。
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    • 编译者：杜慧
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    • 西北大学的研究团队在探索卵巢癌化疗抵抗机制方面取得了重要进展。他们发现一种名为PRMT5的酶是导致晚期卵巢癌化疗抵抗的关键因素，这一成果发表于《临床研究杂志》上。 卵巢癌是美国女性癌症死亡的主要原因之一。尽管近年来治疗方法有所改进，但许多患者仍会经历癌症复发并发展出对化疗的抵抗性。根据Mazhar Adli博士及其团队的研究，PRMT5酶在化疗耐药的卵巢癌中高度表达，并与不良预后相关。Adli指出：“化疗抵抗是治疗这类癌症时医生面临的最大挑战。” 先前的研究表明，PRMT5在调节基因表达中起重要作用，并且在化疗耐药的卵巢癌细胞中大量存在。在这项新研究中，通过使用细胞内免疫染色和CRISPR筛选技术，研究人员深入探讨了PRMT5的作用机制。他们发现，蛋白质KEAP1是调控PRMT5的关键因子。在正常条件下，KEAP1结合PRMT5并启动其降解，维持蛋白水平的平衡。然而，在化疗抵抗的肿瘤中，这种调控机制被破坏，导致PRMT5水平升高。 进一步实验揭示，PRMT5影响应激反应基因的活性，创造了一个有利于药物抵抗的细胞环境。当研究人员将PRMT5抑制剂与化疗药物联合使用时，结果显示该组合疗法显著增加了癌细胞的死亡率，并减少了患有卵巢癌的小鼠体内肿瘤的增长。 研究表明，KEAP1是这些细胞应激反应的重要调控因子。在压力条件下（如化疗引起的），细胞会抑制KEAP1路径，这会导致PRMT5上调，从而促进化疗抵抗。因此，针对PRMT5的联合治疗成为卵巢癌潜在的有效疗法选项。 下一步计划是启动临床试验，以验证这种联合疗法的效果。“我们已经证明这是一个真正的可治疗靶点，而且我们有几个有效的抑制剂。我们需要将这些抑制剂与现有的化疗相结合，使其在临床上更加有效。”Adli强调说。当前，单独测试这些抑制剂的临床试验正在进行中，但研究团队认为，仅靠单一抑制剂可能不如与化疗联用那样有效。这项研究为卵巢癌治疗开辟了新的方向，并为未来克服化疗抵抗提供了希望。
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