《科学家们实时监控大脑对记忆的回放 我们的大脑使用不同的触发模式来储存和回放记忆》

  • 来源专题:生物安全网络监测与评估
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2020-03-09
  • 在一项针对癫痫患者的研究中,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员在患者接受记忆测试时,监测了数千个被称为神经元的脑细胞的电活动。他们发现,当病人学习一组单词时,细胞的放电模式会在他们成功记住这组单词前的几分之一秒内被重新播放。这项研究是美国国立卫生研究院临床中心对耐药癫痫患者进行的试验的一部分,这些患者的癫痫发作无法用药物控制。

    “记忆在我们的生活中扮演着重要的角色。凹槽一样音符被记录在记录,看来我们的大脑储存记忆的神经活动模式,可以重放一遍又一遍,”卡里姆扎格卢勒说,医学博士,博士,在美国国立卫生研究院neurosurgeon-researcher国家神经疾病和中风研究所(研究所)和该研究的资深作者发表在《科学》杂志上。

    Zaghloul博士的团队一直在记录耐药癫痫患者的电流,这些患者暂时生活在通过外科手术植入电极来监测大脑活动的环境中,希望以此来确定患者癫痫发作的根源。这段时间也为研究记忆期间的神经活动提供了机会。在这项研究中,他的团队检查了用来储存我们过去经历记忆的活动,科学家们称之为情景记忆。

    1957年,癫痫患者H.M.的病例为记忆研究带来了突破。H。为了防止癫痫发作,医生通过手术切除了他大脑的一部分,之后他就不记得新的经历了。从那以后,研究指出,情景记忆是作为神经活动模式被储存或编码的,当我们的大脑被类似熟悉气味的气味或朗诵曲的重复片段这样的事情触发时,我们的大脑会重放这些活动模式。但这究竟是如何发生的还不得而知。

    在过去20年里,啮齿动物的研究表明,大脑可能以独特的神经元放电序列来储存记忆。在加入Zaghloul博士的实验室后,Alex P. Vaz, b.s., M.D.他是北卡罗莱纳州达勒姆市杜克大学的博士生,也是这项研究的负责人,他决定在人类身上测试这一想法。\

    “我们认为,如果我们仔细地看着我们已经收集的数据从病人身上我们可以找到一个在人类记忆和神经元活动模式之间的联系,类似于啮齿动物,“Vaz说,生物专攻破译身体产生的电信号的意义。

    为此,他们分析了位于大脑语言中枢——前颞叶的单个神经元的放电模式。当患者坐在屏幕前并被要求学习“蛋糕”和“狐狸”等词对时,电流被记录下来。研究人员发现,单个神经元独特的放电模式与学习每个新单词模式有关。之后,当一个病人看到其中一个词,比如“蛋糕”,一个非常相似的放电模式在病人正确回忆配对词“狐狸”之前的几毫秒被重新播放。

    “这些结果表明,我们的大脑可能会使用不同的神经刺激活动序列来存储记忆,然后当我们回忆过去的经历时,就会回放这些活动,”Zaghloul博士说。

    去年,他的团队发现,在我们正确记忆某件事之前的几秒钟,大脑中可能会出现一种叫做“涟漪”的电波。在这项研究中,研究小组发现了记录在前颞叶的波纹和在学习和记忆中看到的尖峰模式之间的联系。他们还发现,在另一个叫做内侧颞叶的区域所记录的波纹,比学习过程中在前颞叶所看到的放电模式的重现稍早。

    Zaghloul博士说:“我们的研究结果支持这样一种观点,即记忆涉及大脑中神经元放电模式的协调回放。”“研究我们如何形成和检索记忆不仅可以帮助我们了解自己,还可以帮助我们了解神经回路在记忆障碍中是如何崩溃的。

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    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
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    • 几十年来,研究表明我们对世界的看法受到我们期望的影响。这些期望,也被称为“先前的信念”,帮助我们根据过去的相似经验来理解我们现在所感知的东西。例如,考虑一个经验不足的实习生很容易错过患者X射线图像上的阴影如何跳出经验丰富的医生。医生的先前经验有助于她对弱信号进行最可能的解释。 将先验知识与不确定证据相结合的过程被称为贝叶斯整合,并且被认为会广泛影响我们的感知,思想和行为。现在,麻省理工学院的神经科学家已经发现了对这些先前信念进行编码的独特脑信号。他们还发现大脑如何利用这些信号在不确定的情况下做出明智的决定。 “这些信念如何影响大脑活动并偏向我们的观念是我们想要回答的问题,”生命科学的Robert A. Swanson职业发展教授,麻省理工学院麦戈文脑研究所的成员Mehrdad Jazayeri说。这项研究的资深作者。 研究人员训练动物进行计时任务,他们必须重现不同的时间间隔。执行此任务具有挑战性,因为我们的时间感不完美,可能过快或过慢。但是,当间隔始终在固定范围内时,最佳策略是将响应偏向范围的中间。这正是动物所做的。此外,从额叶皮质中的神经元记录揭示了贝叶斯整合的简单机制:先前的经验扭曲了大脑中时间的表示,使得与不同区间相关的神经活动模式偏向于在预期范围内的那些。 麻省理工学院博士后Hansem Sohn,前博士后Devika Narain和研究生Nicolas Meirhaeghe是这项研究的主要作者,该研究出现在7月15日出版的Neuron杂志上。 预备,准备,开始 几个世纪以来,统计学家已经知道贝叶斯积分是处理不确定信息的最佳策略。当我们对某些事情不确定时,我们会自动依赖我们以前的经验来优化行为。 Jazayeri说:“如果你不能说出什么是东西,但根据你以前的经验,你对它应该是什么有一些期望,那么你将使用这些信息来指导你的判断。” “我们一直这样做。” 在这项新的研究中,Jazayeri和他的团队希望了解大脑如何编码先前的信念,并将这些信念用于控制行为。为此,研究人员使用称为“准备就绪”的任务训练动物重现时间间隔。在该任务中,动物测量两次闪光之间的时间(“准备”和“设定”),然后通过在相同的时间量过去之后做出延迟响应来产生“去”信号。 他们训练动物在两种情况下完成这项任务。在“短”情形中,间隔在480和800毫秒之间变化,而在“长”情况下,间隔在800和1,200毫秒之间。在任务开始时,动物被给予关于背景的信息(通过视觉提示),因此知道期望来自较短或较长范围的间隔。 Jazayeri此前曾表示,执行此任务的人倾向于将他们的反应偏向中间范围。在这里,他们发现动物也是如此。例如,如果动物认为间隔很短,并且间隔为800毫秒,则它们产生的间隔略短于800毫秒。相反,如果他们认为它会更长,并且被给予相同的800毫秒间隔,则它们产生的间隔时间略长于800毫秒。 Jazayeri说:“除了动物的信念导致不同的行为外,几乎所有可能的试验都是相同的。” “这是令人信服的实验证据,表明该动物依赖于自己的信仰。” 一旦他们确定动物依赖于他们先前的信念,研究人员就开始寻找大脑如何编码先前的信念来指导行为。他们记录了额叶皮层区域内大约1,400个神经元的活动,他们之前已经显示这些神经元参与计时。 在“准备好”时期,每个神经元的活动概况以自己的方式进化,并且大约60%的神经元具有不同的活动模式,这取决于背景(短与长)。为了理解这些信号,研究人员分析了整个人群随时间推移的神经活动的演变,并发现先前的信念通过将时间的神经表示扭曲到预期范围的中间而偏向行为反应。 嵌入式知识 研究人员认为,先前的经验改变了神经元之间连接的强度。这些连接的强度(也称为突触)决定了神经元如何相互作用并限制互连神经元网络可以产生的活动模式。先前经历扭曲神经活动模式的发现为经验如何改变突触连接提供了一个窗口。 Jazayeri说:“大脑似乎将先前的经验嵌入到突触连接中,因此大脑活动的模式具有适当的偏见。” 作为对这些想法的独立测试,研究人员开发了一种计算机模型,该模型由可以执行相同的准备就绪任务的神经元网络组成。使用从机器学习中借鉴的技术,他们能够修改突触连接并创建一个表现得像动物一样的模型。 这些模型非常有价值,因为它们为底层机制的详细分析提供了基础,这一过程被称为“逆向工程”。值得注意的是,逆向工程模型显示它以与猴子大脑相同的方式解决了这项任务。根据先前的经验,该模型还具有扭曲的时间表示。 研究人员使用计算机模型进一步剖析了使用目前在大脑中无法进行的微扰实验的潜在机制。使用这种方法,他们能够证明,不扭曲神经表征可以消除行为中的偏见。这一重要发现证实了翘曲在先验知识的贝叶斯整合中的关键作用。 研究人员现在计划研究大脑是如何建立起来的,并慢慢微调突变连接,这些连接编码先前的信念,因为动物正在学习执行计时任务。 该研究由感觉运动神经工程中心,荷兰科学组织,Marie Sklodowska居里重返社会资助,国立卫生研究院,斯隆基金会,克林根斯坦基金会,西蒙斯基金会,麦克奈特基金会和麦戈文研究所资助。 ——文章发布于2019年7月15日
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    • 有时候吃着饭,觉得没味道,想进厨房拿点调料,进了厨房,却又忽然忘记自己进来干嘛,只好返回原场景,通过熟悉的场景来帮助自己从头一步步回溯记忆,触发自己的记忆链接,才恍然想起自己刚刚究竟是要干嘛。大家是否都有过相似的经历呢? 尤其对于步入中老年的人们来说,此类事件的发生频率越来越高。一件事记得起开头,却不记得结尾,记忆容易出现片段化,努力的追溯,却只能闪现一点影子,而抓不住全貌,记性随着年龄的增长越来越差似乎是不可避免的。 为什么随着年龄的增长,我们的记性越来越片段化呢?是否有什么办法可以改善中老年人的记忆力呢? 近日,由加州大学洛杉矶分校的Alcino J. Silva和Miou Zhou领衔的研究团队,在《自然》上发表重要研究成果[1],有望解答上述问题。 他们发现,记忆之所以按照时间发生的顺序串联,而不会片段化,或者重叠地混在一起成为“一锅粥”,靠的竟然是HIV病毒感染免疫细胞的共辅助受体CCR5。 具体来说,大脑在接收到与记忆相关的情景刺激时,神经元会兴奋并形成记忆,但神经元不能一直兴奋下去。这些神经元会延迟12到24小时上调表达CCR5,CCR5会降低神经元兴奋性,关闭记忆链接。那么,CCR5延迟表达的这12到24个小时便为记忆链接的形成提供一个时间窗口。 然而,Silva团队发现CCR5表现出与年龄相关的上调,老年小鼠神经元会自发性增加表达CCR5及其配体CCL5,从而缩短甚至关闭记忆链接的时间窗口,这直接导致了老年小鼠的记忆链接障碍。 幸运的是,Silva团队还发现目前用于治疗HIV感染的CCR5拮抗剂——Maraviroc可以有效增强老年小鼠的记忆链接,提高记忆力。 该研究不仅为塑造记忆链接时间窗口的分子机制提供了新见解,还具有较大的临床意义。这提示我们,Maraviroc或许可以逆转与年龄相关的记忆力下降,用于改善老年人的记忆障碍,提出对老年痴呆症进行早期干预的新方法。 我们知道真实世界的记忆是在特定的环境中形成的,它们通常不是孤立的,而是通过链接串联在一起的[2]。 时间是记忆组织中的一个关键变量,按时间线获得的记忆会被链接起来,唤醒一个记忆就会自动串联到另一个记忆[3]。这样我们在回忆时,想起的就是有前有后、有因有果的一整片记忆,而不是相互间无关联的一个一个片段。 然而,随着年龄的增长,老年人的记忆力越来越差,记忆链接也越来越难以形成。而且不正常的记忆链接还与多种精神类疾病有关,如创伤后应激障碍症和精神分裂症[4,5]。然而,我们对调节记忆之间相互作用的机制还知之甚少。 作为趋化因子受体及HIV病毒感染免疫细胞的主要辅助受体,CCR5在免疫细胞迁移增殖和HIV感染方面已经被广泛研究[6,7]。然而,近几年越来越多的学者发现,CCR5的功能远不限于此,它在非免疫细胞上的表达可能有着更多超越免疫功能的作用。 例如,表达在神经元上的CCR5,被报道参与调控神经元动作电位产生及突触可塑性等[8]。而且早在2016年,Silva团队就注意到CCR5与记忆相关[9]。CCR5的表达会阻止记忆唤起,这可能也解释了艾滋病患者出现认知缺陷的原因。但是CCR5调节记忆形成的具体分子机制却不清楚。 为了搞清楚这个问题,Silva团队首先给予小鼠惊吓刺激,检测刺激后0到24小时间,小鼠海马CA1区CCR5的表达情况。他们发现,在正常生理情况下,小胶质细胞上CCR5的表达量比神经元高出3倍多。但是在惊吓刺激后,神经元上延迟高表达CCR5,约6到12小时达到最高峰,反超小胶质细胞2~3倍。 那么,神经元上延迟高表达的CCR5与记忆链接又有什么关系呢? Silva团队在小鼠接触A物体后,分别间隔5小时、1天、2天、7天,再让其接触B物体,之后再通过行为学检测小鼠对A、B两个物体间,形成记忆链接的情况。结果显示,小鼠的记忆链接能力在1天后明显减弱。 这恰恰与前面发现的CCR5的延迟表达相呼应。那么,是否CCR5在6到12小时表达达到高峰,开始逐渐抑制神经元的兴奋性。大约1天后,完全抑制神经元的兴奋性,彻底关闭了记忆链接的时间窗口呢? 随后,Silva团队使用特殊的基因工程小鼠,该小鼠在特殊的蓝光刺激下,可以在CA1区神经元高表达CCR5。此外,研究人员还利用脑立体定位仪定位注射腺相关病毒(AAV8-shC/shCCR5),来特异性阻断CA1区CCR5的表达。通过精确操控CA1区CCR5的高表达和低表达,来判定CCR5与小鼠记忆链接间的直接关系。 结果显示,CA1区CCR5直接影响小鼠记忆链接的窗口。CCR5是神经可塑性和记忆的强大抑制因子,增强CCR5表达会导致记忆缺陷,降低CCR5表达则会增强记忆链接。 更为关键的是,Silva团队比较了年轻小鼠和年老小鼠,CA1区CCR5受体及其配体CCL5的表达量。他们发现,老年小鼠CA1区的神经元特异性高表达CCR5和CCL5。相比较之下,小胶质细胞的这两个基因的表达量在两个年龄段间则没有明显区别。 Silva和他的同事猜测CCR5在神经元上的高表达与老年小鼠的记忆力下降相关。于是,通过脑立体定位仪向CA1区进行药物干预,他们选择了治疗艾滋病的CCR5拮抗剂——Maraviroc,该药物已于2007年获得美国FDA批准上市。 实验结果显示,Maraviroc可以抑制小鼠CA1区CCR5的活性,与敲除CCR5基因效果相同,均可以有效加强老年小鼠的记忆链接,提升记忆力。 总的来说,这项研究揭示了,在记忆形成后,神经元上CCR5的表达逐渐增加,关闭了记忆链接的时间窗口,从而分离了时间线上不同的记忆,降低了记忆间的链接。这为通过人为调控CCR5的表达来减缓中老年人记忆丧失提供了新方向。 期待研究人员尽快推进此项研究成果进入临床试验阶段,在人类中测试Maraviroc对改善记忆链接的作用。期待他们的好消息。 参考文献: [1] Shen, Y. J. et al. CCR5 closes the temporal window for memory linking. Nature (2022) [2] Cai, D. J. et al. A shared neural ensemble links distinct contextual memories encoded close in time. Nature 534, 115–118 (2016). [3] Rashid, A. J. et al. Competition between engrams influences fear memory formation and recall. Science 353, 383–387 (2016). [4] Jung, W. & Lee, S. H. Memory deficit in patients with schizophrenia and posttraumatic stress disorder: relational vs item-specific memory. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 12, 1157–1166 (2016). [5] Avery, S. N. et al. Impaired relational memory in the early stage of psychosis. Schizophr. Res. 212, 113–120 (2019). [6] Shen, W. et al. Activation of the chemotactic peptide receptor FPRL1 in monocytes phosphorylates the chemokine receptor CCR5 and attenuates cell responses to selected chemokines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 272, 276–283 (2000). [7] Shepherd, A. J., Loo, L. & Mohapatra, D. P. Chemokine co-receptor CCR5/CXCR4-dependent modulation of Kv2.1 channel confers acute neuroprotection to HIV-1 glycoprotein gp120 exposure. PLoS ONE 8, e76698 (2013). [8] Joy MT. Et.al. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury. Cell. 176(5):1143-1157 (2019) [9] Zhou W. et.al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. Elife. 5:e20985. (2016).