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《Science | 哺乳动物DNA复制中的染色质构型》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-03-16

  • 2024年3月14日，北京大学生命科学学院和北大-清华生命科学联合中心胡家志课题组在Science发表了题为Fork coupling directs DNA replication elongation and termination的研究论文。

    由于高通量、高分辨率研究方法的缺乏，关于DNA复制与染色质三维结构的相互关系仍缺乏深入的研究，对于哺乳动物DNA复制如何在复杂的染色质环境中有序进行仍是研究空白。

    该研究开发了一个检测DNA复制叉附近染色质相互作用的新方法，从而为研究复杂染色质环境下的DNA复制及其它DNA代谢过程提供了可行的研究手段。基于该方法，该研究不仅首次解析了DNA复制叉在复杂染色质环境下的空间组织模式，发现姐妹复制叉的稳定偶联结构，还提出了DNA复制终止的预决定模型，提示仍有重要未知机制触发复制终止。

    不仅如此，该研究还启示了一系列重要科学问题：复制叉偶联的结构基础和分子机制、偶联复制叉的生理功能、偶联复制叉与染色质其他代谢过程的协调关系等。总之，该研究为理解DNA复制、基因组稳定性和相关疾病的机理提供了全新视角和新的理论基础。

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj7606
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    • 在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯克里克研究所、阿伯丁大学、美国西北大学和法国蒙彼利埃大学的研究人员发现如果雄性小鼠缺乏一个不含任何基因的DNA区域，那么它们会长出卵巢而不是睾丸。这项研究可能有助于揭示人类性别发育障碍，其中至少一半人类性别发育障碍病例具有未知的遗传原因。相关研究结果于2018年6月14日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9”。 哺乳动物会发育出卵巢，并变成雌性，除非早期的性器官在发育的关键阶段表达足够的SOX9蛋白。SOX9导致这些早期的性器官变成睾丸，睾丸随后指导胚胎的其余部分变成雄性。所产生的SOX9数量最初是由位于Y染色体上的Sry基因编码的SRY蛋白控制着的。 这就是为什么具有一条X染色体和一条Y染色体的雄性动物通常会发育出睾丸，而具有两条X染色体的雌性动物则不会如此。 这项研究提供证据证实一个被称作增强子13（enhancer 13, Enh13）的小DNA片段与Sox9基因相隔50万多个碱基，在合适的时刻促进SOX9蛋白产生，从而触发睾丸发育。当这些研究人员通过遗传手段剔除雄性小鼠（XY）的Enh13时，它们发育出卵巢和雌性生殖器。 Enh13位于小鼠基因组的一部分，可直接映射到人类基因组的一个区域。具有XY染色体的人如果在这个基因组区域缺乏一个较大的DNA片段就会发育出女性性器官。这项研究可能最终解释了这种情形为何会发生。 导致小鼠性别逆转的实验并不新鲜。1991年，科学家们就已培育出“Randy”雌性小鼠（XX），当将Sry基因导入到发育中的胚胎后，它们最终变成雄性小鼠。 论文通信作者Robin-Lovell Badge教授解释道，“自从Randy雌性小鼠出现以来，我们已经走过了一段很长的路，我们如今首次证实改变DNA的一个非编码区而不是蛋白编码基因就可实现性别逆转。我们认为Enh13很可能与人类性别发育障碍有关，而且可能用于辅助诊断其中的一些病例。” 论文第一作者、弗朗西斯克里克研究所博士后研究员Nitzan Gonen博士说，“通常，许多增强子区域一起促进基因表达，但是没有一种增强子发挥着巨大的作用。我们在这项研究中鉴定出四种增强子，但是令人吃惊地发现单个增强剂本身就能够控制像性别一样重要的东西。” “我们的研究还突出了‘垃圾DNA’的重要作用，其中垃圾DNA占我们的基因组的98％。如果单个增强子能够对性别决定产生这种影响，那么其他的非编码区域可能会产生类似的剧烈影响。几十年来，人们一直在寻找导致性别发育障碍的基因，但是我们还没有找到一半以上性别发育障碍病例的遗传原因。我们的最新研究提示着许多答案可能存在于非编码区域，我们如今将对此进一步开展研究。” “我们知道SRY必须在狭窄的时间窗口内发挥作用，而且我们认为Enh13远比其他增强子更为重要，这是因为它是一种较早地发挥作用促进Sox9表达的增强子。还有一些其他的增强子能够协助促进Sox9在睾丸中表达，但它们可能发挥更重要的作用是保持较高的Sox9表达水平而不是启动它表达。”
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