《Cell:揭示上升的钙卫蛋白和异常的骨髓细胞亚群可区分重度和轻度的新冠肺炎患者》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2020-08-10
  • 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。它是一种基因组为RNA的包膜病毒。SARS-CoV-2感染可能是无症状的,也可能引起广泛的症状,从轻微的上呼吸道感染症状到危及生命的败血症。COVID-19的临床表现包括无症状携带者和以败血症和急性呼吸衰竭为特征的暴发性疾病。目前还没有针对SARS-CoV-2的人类疫苗,但大约有120种候选疫苗正在研发中。

    SARS-CoV-2与另外两种密切相关的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2有一个大小为30kb的正义、单链RNA基因组。它的核衣壳蛋白(N)和由膜蛋白(M)、包膜蛋白(E)以及刺突蛋白(S)组成的外膜包覆着它的基因组。 已知在COVID-19患者中血液骨髓细胞(myeloid cell)存在异常。目前尚不清楚先天性骨髓细胞反应是否随疾病严重程度而不同,以及先天性免疫的标志物是否能区分高危患者。

    在一项新的研究中,法国研究人员对COVID-19患者外周血细胞进行了高维流式细胞分析和单细胞RNA测序,在重症患者中检测到非经典CD14LowCD16High单核细胞消失、HLA-DRLow经典单核细胞积累和大量钙卫蛋白(S100A8/S100A9)释放。相关研究结果于2020年8月5日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Elevated calprotectin and abnormal myeloid cell subsets discriminate severe from mild COVID-19”。

    具有免疫抑制作用的不成熟CD10LowCD101-CXCR4+/-中性粒细胞也在重症患者的血液和肺部中积累,这提示着发生了紧急骨髓生成(emergency myelopoiesis)。

    这些研究人员发现,血浆中钙卫蛋白水平与中性粒细胞计数和疾病严重程度呈正相关。他们还发现血浆中钙卫蛋白水平和利用常规流式细胞仪检测导的非经典单核细胞频率下降,可能能够区分重度COVID-19患者,这提示这两者具有预测价值,值得开展进一步的研究进行前瞻性评价。

    与此同时,在另一项新的研究中,德国研究人员发现与人们普遍认为的情况相反,COVID-19的严重病程不仅会导致强烈的免疫反应,而且免疫反应会处于一个持续的激活和抑制循环中。相关研究结果于2020年8月5日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Severe COVID-19 is marked by a dysregulated myeloid cell compartment”。

    德国研究人员着重关注所谓的骨髓细胞(myeloid cell),其中包括中性粒细胞和单核细胞。它们是处于免疫反应链最前端的免疫细胞,这意味着它们在很早的阶段就被动员起来抵御感染。它们还影响着抗体和其他有助于提高免疫力的细胞在后期的形成。这就使骨髓细胞占据了关键地位。

    通过研究所谓的中性粒细胞和单核细胞,德国研究人员发现这些免疫细胞已被激活,即在轻度病程的情况下,它们做好准备让患者抵御COVID-19。它们也可经编程后激活免疫系统的其余部分。这最终导致对这种病毒的有效免疫反应。

    但在COVID-19的重症病例中,情况就不同了:中性粒细胞和单核细胞只被部分激活,它们不能正常发挥作用;他们发现相当多的不成熟细胞,它们对免疫反应有相当大的抑制作用;这种现象也可在其他严重感染中观察到,尽管原因尚不清楚,不过许多迹象表明,在COVID-19的严重病程中,免疫系统自身存在障碍。这可能导致对这种冠状病毒的免疫反应不足,同时肺部组织出现严重炎症。

  • 原文来源:https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867420309934;https://medicalxpress.com/news/2020-08-covid-immune-astray.html;https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420309922?via%3Dihub;http://news.bioon.com/article/6776950.html
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    • 在一项新的研究中,来自德国柏林夏里特医学院、波恩大学、德国神经退行性疾病中心(DZNE)、亥姆霍兹感染研究中心(HZI)和德国感染研究中心(DZIF)等研究机构的研究人员发现与人们普遍认为的情况相反,COVID-19的严重病程不仅会导致强烈的免疫反应,而且免疫反应会处于一个持续的激活和抑制循环中。相关研究结果于2020年8月5日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Severe COVID-19 is marked by a dysregulated myeloid cell compartment”。 大多数感染了新型冠状病毒SARS-CoV-2的患者表现出轻微症状,甚至没有症状。然而,10%至20%的患者在COVID-19病程中会出现肺炎,其中一些患者会出现危及生命的后果。论文通讯作者、波恩大学教授、德国神经退行性疾病中心研究小组负责人Joachim Schultze说,"对于这些严重病程的原因,我们仍然不是很了解。在那些受影响的人中测得的高炎症水平实际上表明了一种强烈的免疫反应。然而,临床发现表明免疫反应是并不是有效的。这存在着矛盾。”论文共同作者、柏林夏里特医学院感染性疾病与呼吸医学科医疗部感染免疫学教授解释道,“因此,我们假设免疫细胞大量产生,但它们的功能是有缺陷的。为此,我们分析了患上不同严重程度的COVID-19的患者的血液。” 高精度的方法 这项研究是在一个全国性联盟---德国新冠肺炎组学倡议(German COVID-19 OMICS Initiative)---的框架内进行的,这意味着对数据的分析和解释分布在各个研究团队和地点。Schultze积极参与了这个研究项目的协调工作。血液样本来自德国柏林和波恩共53名患有COVID-19的男性和女性,根据世界卫生组织的分类,他们的病程被划分为轻度或重度。来自其他病毒性呼吸道感染患者以及健康人的血液样本作为重要对照。 这项研究涉及单细胞组学技术。单细胞组学技术是现代实验室方法的总称,用于确定单个细胞水平下的基因活性和蛋白数量,因此具有非常高的分辨率。利用这些数据,这些研究人员描述了在血液中循环的免疫细胞--所谓的白细胞---的特性。论文共同作者、HZI个体化感染医学中心的Yang Li教授解释说,“将生物信息学方法应用于这个非常广泛的每个细胞的基因活动数据集,允许我们能够全面了解白细胞的活性。”论文共同作者、柏林夏里特医学院医学免疫学研究所教授Birgit Sawitzki补充道,“将测序与检测免疫细胞表面的重要蛋白相结合,允许我们能够解读COVID-19患者免疫系统的变化。” “不成熟”的细胞 人类免疫系统由大量的细胞和其他相互作用的防御机制组成。在这项新的研究中,这些研究人员着重关注所谓的骨髓细胞(myeloid cell),其中包括中性粒细胞和单核细胞。它们是处于免疫反应链最前端的免疫细胞,这意味着它们在很早的阶段就被动员起来抵御感染。它们还影响着抗体和其他有助于提高免疫力的细胞在后期的形成。这就使骨髓细胞占据了关键地位。 论文共同作者、亥姆霍兹RNA感染研究所研究小组负责人Antoine-Emmanuel Saliba解释说,“通过所谓的中性粒细胞和单核细胞,我们发现这些免疫细胞已被激活,即在轻度病程的情况下,它们做好准备让患者抵御COVID-19。它们也可经编程后激活免疫系统的其余部分。这最终导致对这种病毒的有效免疫反应。” 但在COVID-19的重症病例中,情况就不同了,Sawitzki解释说,“在这种情形下,中性粒细胞和单核细胞只被部分激活,它们不能正常发挥作用。我们发现相当多的不成熟细胞,它们对免疫反应有相当大的抑制作用。”Sander补充道,“ 这种现象也可在其他严重感染中观察到,尽管原因尚不清楚。许多迹象表明,在COVID-19的严重病程中,免疫系统自身存在障碍。这可能导致对这种冠状病毒的免疫反应不足,同时肺部组织出现严重炎症。” 新的治疗方法? 论文共同作者、波恩大学生命与医学科学研究所的Anna Aschenbrenner说,“我们的数据表明,在COVID-19的重症病例中,应该考虑的策略不应局限于其他病毒性疾病。”Aschenbrenner员表示,在病毒感染的情况下,人们其实并不想抑制免疫系统。论文共同作者、波恩大学医院的Jacob Nattermann进一步解释道,“然而,如果像我们的研究显示的那样,有太多功能失调的免疫细胞,那么人们非常希望抑制或重编程这些细胞。作用于免疫系统的药物可能会有帮助。但这是一种微妙的平衡行为。毕竟,这不是一个完全关闭免疫系统的问题,而是只关闭那些可以说是自我减慢的细胞。在这种情况下,这些是不成熟的细胞。可能我们可以从癌症研究中学习,那里有开发靶向这些细胞的疗法的经验。” 全国性的团队努力 鉴于参与人员众多,Schultze强调了这个研究联盟内部的合作。“据我们所知,这项研究是迄今为止基于单细胞数据对COVID-19免疫反应最全面的研究之一。对两个独立患者队列的平行分析是我们研究的优势之一。我们使用不同的方法分析了来自两个不同地点的患者队列,因此能够直接验证我们的研究结果。只有当研究数据公开共享,合作建立在信任的基础上,这才有可能。这一点极为重要,尤其是在当前的危机形势下。”
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    • 在一项新的研究中,由英国牛津大学领导的一个多学科、跨部门的合作团队确定了COVID-19疾病严重程度的标志。他们对对不同COVID-19严重程度的患者的血液进行了多组学分析,并与严重流感患者、败血症患者和健康志愿者进行了比较。相关研究结果发表在2022年3月3日的Cell期刊上,论文标题为“A blood atlas of COVID-19 defines hallmarks of disease severity and specificity”。 疾病严重程度的标志涉及作为潜在靶标的细胞、它们的炎症介质和网络,包括祖细胞和特定的髓细胞和淋巴细胞亚群、免疫复合物的特征、急性期反应、代谢和凝血。涉及p38MAPK/AP-1的持续免疫激活是COVID-19的一种特异性特征。血浆蛋白组能够将患者按照亚表型分组,预测其严重程度和临床结局。对这整个数据集的张量和矩阵分解显示了与疾病严重程度和特异性有关的特征分组。基于系统的综合方法和血液图谱将为COVID-19的未来药物开发、临床试验设计和个性化医疗方法提供信息。 韦尔科姆基金会人类遗传学中心的Julian Knight教授说,“这是通过一个来自不同学科的非凡团队合作应对一项前所未有的卫生挑战而实现的。这项研究推进了我们对少数SARS-CoV-2感染者为什么会出现严重疾病的理解,并为确定治疗靶标和对患者进行个性化治疗提供了机会。一种深入的多组学方法揭示了潜在的免疫功能障碍的性质、这在多大程度上是COVID-19所特有的以及这在人与人之间的差异。” 参考资料: David J. Ahern et al. A blood atlas of COVID-19 defines hallmarks of disease severity and specificity. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.01.012.