《HIV1NC亚型导致曾感染和未曾感染HIV的黑猩猩CD4+ T细胞的快速减少》

  • 来源专题:艾滋病防治
  • 编译者: 李越
  • 发布时间:2005-04-16
  • To investigate the pathogenicity of a virus originating in a chimpanzee with AIDS (C499), two chimpanzees were inoculated with a plasma-derived isolate termed human immunodeficiency virus type 1NC (HIV-1NC). A previously uninfected chimpanzee, C534, experienced rapid peripheral CD4+ T-cell loss to fewer than 26 cells/μl by 14 weeks after infection. CD4+ T-cell depletion was associated with high plasma HIV-1 loads but a low virus burden in the peripheral lymph node. The second chimpanzee, C459, infected 13 years previously with HIV-1LAV, experienced a more protracted course of peripheral CD4+ T-cell loss after HIV-1NC inoculation, resulting in fewer than 200 cells/μl by 96 weeks postinoculation. The quantities of viral RNA in the plasma and peripheral lymph node from C459 were below the lower limits of detection prior to inoculation with HIV-1NC but were significantly and persistently increased after superinfection, with HIV-1NC representing the predominant viral genotype. These results show that viruses derived from C499 are more pathogenic for chimpanzees than any other HIV-1 isolates described to date
  • 原文来源:http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=114058
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  • 《Nat Med:开发出靶向HIV病毒库的Dual-CAR-T细胞,为治愈HIV感染奠定基础》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-09-02
    • 在一项新的研究中,来自美国拉根研究所、宾夕法尼亚大学和麻省总医院的研究人员描述了一种新型双CAR-T(Dual CAR T cell, Dual-CAR-T)细胞免疫疗法可以帮助对抗HIV感染。相关研究结果于2020年8月31日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo”。论文通讯作者为拉根研究所的Todd Allen博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学教授Jim Riley博士。论文第一作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究生Colby Maldini和拉根研究所研究员Daniel Claiborne博士。 关于受HIV感染的T细胞的扫描电镜图,图片来自NIAID。 Riley说,“这项研究强调了对T细胞改造方式的相对直接的改变如何导致它们的效力和持久性发生巨大变化。这一发现对使用T细胞来对抗HIV和癌症具有重要意义。” 全球HIV流行影响着全世界3500多万人。抗逆转录病毒疗法(ART)是一种日常治疗方法,可以控制但不能治愈HIV感染。然而,对于许多HIV感染者来说,获得和终生坚持每日疗程是一个重大挑战。HIV治愈的一个主要障碍是病毒库,即隐藏在受感染细胞基因组中的HIV拷贝。如果停止ART治疗,这种病毒能够迅速制造新的HIV拷贝,最终导致艾滋病(AIDS)的发生。 CAR-T细胞是一种强大的免疫疗法,目前应用于癌症治疗:将患者自身的免疫T细胞进行基因改造,使之表达嵌合抗原受体(CAR)。所表达的CAR对T细胞进行重编程,使得它们识别和消除特定的患病或感染细胞,如癌细胞或潜在的HIV感染细胞。 Allen和Riley的研究团队共同设计了一种新的HIV特异性CAR-T细胞。他们需要设计的CAR-T细胞能够靶向并快速消除HIV感染的细胞,并且一旦在体内存活和增殖,就能够抵抗HIV本身的感染,这是因为HIV的主要靶标就是这些T细胞。 Allen说,“通过采用循序渐进的方法解决每一个出现的问题,我们开发出受保护的Dual-CAR-T细胞,它能针对HIV感染产生强大、持久的反应,同时对这种病毒本身具有抵抗力。” 作为一种新型的CAR-T细胞,这种Dual-CAR-T细胞是通过对T细胞进行基因改造使得同一个T细胞表达两种CAR。每种CAR都携带一个CD4蛋白,使得它能够靶向HIV感染细胞,而且每种CAR还有一个共刺激结构域,用于向CAR-T细胞发出信号,增加这些T细胞的免疫功能。第一种CAR含有4-1BB共刺激结构域,可刺激细胞增殖和持久性,而第二种CAR具有CD28共刺激结构域,可增加这些T细胞杀伤HIV感染细胞的能力。 由于HIV经常感染T细胞,他们还添加了一种叫做C34-CXCR4的蛋白,这种蛋白是在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤科教授James Hoxie博士的实验室中开发出的。C34-CXCR4可以防止HIV附着在T细胞上,因而也就阻止这种病毒感染它们。最终产生的Dual-CAR-T细胞寿命长,在应对HIV感染时进行复制,有效杀灭被感染的细胞,并对HIV感染形成部分抵抗力。 当将受保护的Dual-CAR-T细胞给送到HIV感染的小鼠体内时,这些研究人员观察到HIV复制速度变得较慢,而且相比于未给送Dual-CAR-T细胞的小鼠,它们具有更少的HIV感染细胞。他们还观察到这些小鼠血液中的HIV病毒数量减少,CD4+T细胞得以保存下来。此外,当他们在HIV感染的小鼠中组合使用Dual-CAR-细胞细胞和ART时,这种病毒被更快地抑制,这就导致HIV病毒库比仅接受ART治疗的小鼠更小。 Allen说,“这些受保护的Dual-CAR-T细胞能够减少各种组织和细胞类型中的HIV载量,包括长寿命的记忆CD4+T细胞。我们认为这会支持使用CAR-T细胞疗法作为一种新的靶向HIV病毒库的工具,以便实现对HIV感染的功能性治愈。”
  • 《eLife:免疫细胞如何控制HIV感染》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-10-09
    • 一项在eLife上发表的最新研究表明,能够识别接受抗逆转录病毒疗法(ART)的HIV感染者(PLWH)体内残留的HIV感染细胞能够保持活跃多年。 研究结果还表明,这些免疫细胞(CD8 + T细胞)中的大多数具有中断治疗后导致HIV-1反弹的HIV感染细胞的能力。这种见解可以有助于开发新的针对HIV感染的治疗策略。 ART已将HIV-1从致命疾病转变为可控的慢性病。但是,感染者必须终生服用,因为中断治疗通常会使病毒在几周内反弹。这种反弹是由携带整合到人类基因组中的HIV-1 DNA的细胞引起的。 “尽管超过95%的原病毒DNA无法复制和重新激活HIV-1,但我们在研究中定义为“ HIV-1储库”的其余部分保持了其产生传染性病毒颗粒并引起病毒反弹的能力,”美国北卡罗来纳大学教堂山分校微生物与免疫学系博士后研究员Joanna Warren解释说。 “最大,最典型的HIV-1储存库位于'静止的'CD4 + T细胞中,它们在血液中循环并且寿命长。” 有两种策略可以使HIV-1感染者在无病毒反弹的情况下停止ART治疗。两种方法都可以利用HIV-1特异的CD8 + T细胞来减少或消除HIV-1库。但是,存在于HIV-1储库中的病毒颗粒的变异(或突变)可能会限制这些T细胞识别和清除感染了病毒的细胞的能力,这意味着这些细胞可以逃避检测并继续引起病毒反弹。Warren说:“在我们的研究中,我们想确定正在接受抗逆转录病毒治疗的人的HIV-1储库中T细胞逃逸突变的频率和模式。” 为此,研究小组在接受抗逆转录病毒治疗的25名艾滋病感染者中测量了HIV-1特异性T细胞反应和分离的储库病毒。在这些参与者中,有四位在急性HIV-1感染期间开始接受抗病毒治疗,这意味着病毒水平得到了早期控制,而其他21位在慢性HIV-1感染期间开始接受抗病毒治疗,这意味着在控制病毒水平之前发生了大量的病毒突变。 在每个参与者的HIV-1蛋白质组中,研究小组确定了T细胞表位(触发免疫反应的蛋白质区域)。他们从静息的CD4 + T细胞中对HIV-1“生长”病毒进行了测序,并测试了T细胞表位中的突变对T细胞反应大小的影响。这些策略表明,大多数(68%)T细胞表位没有任何可检测到的逃逸突变,这意味着它们可以被循环的T细胞识别。 “我们的发现表明,接受抗逆转录病毒治疗的人中大多数HIV-1特异性T细胞都能检测到具有中断治疗后反弹能力的HIV病毒,”微生物学和免疫学系教授Nilu Goonetilleke总结道。  “这表明T细胞可能有助于控制病毒的反弹,并可以在未来针对HIV的治疗策略中加以利用。”