《HIV1NC亚型导致曾感染和未曾感染HIV的黑猩猩CD4+ T细胞的快速减少》

  • 来源专题:艾滋病防治
  • 编译者: 李越
  • 发布时间:2005-04-16
  • To investigate the pathogenicity of a virus originating in a chimpanzee with AIDS (C499), two chimpanzees were inoculated with a plasma-derived isolate termed human immunodeficiency virus type 1NC (HIV-1NC). A previously uninfected chimpanzee, C534, experienced rapid peripheral CD4+ T-cell loss to fewer than 26 cells/μl by 14 weeks after infection. CD4+ T-cell depletion was associated with high plasma HIV-1 loads but a low virus burden in the peripheral lymph node. The second chimpanzee, C459, infected 13 years previously with HIV-1LAV, experienced a more protracted course of peripheral CD4+ T-cell loss after HIV-1NC inoculation, resulting in fewer than 200 cells/μl by 96 weeks postinoculation. The quantities of viral RNA in the plasma and peripheral lymph node from C459 were below the lower limits of detection prior to inoculation with HIV-1NC but were significantly and persistently increased after superinfection, with HIV-1NC representing the predominant viral genotype. These results show that viruses derived from C499 are more pathogenic for chimpanzees than any other HIV-1 isolates described to date
  • 原文来源:http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=114058
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  • 《HIV可感染造血干细胞》

    • 来源专题:艾滋病防治
    • 编译者:李越
    • 发布时间:2011-06-02
    • 尽管当前的艾滋病病毒(HIV)/艾滋病(AIDS)治疗力争能够控制这种疾病,但任何治疗的最终目标都是完全消灭这种病毒。不幸的是,完全消灭HIV是一项非常艰巨的任务,因为这种病毒在休眠的CD4+ T细胞中建立了潜在的储藏库。美国科学家日前研究发现,HIV能够传染造血干细胞(HSC),因此,HIV的储藏库可能比之前的预想更为持久。研究人员认为,这一发现为拓展新的艾滋病疗法提供了可能。 之前的研究表明,造血干细胞能够抵抗HIV的感染,然而已知的病毒储藏库却不能完全解释艾滋病的发病情况,这意味着还有其他潜伏性感染的储藏库。美国安阿伯市密歇根大学的Christoph C. Carter和同事在2010年发表的一项研究显示,HIV能够感染造血祖细胞(HPC),但所使用的试验却无法将造血干细胞与造血祖细胞中的其他细胞类型区分开来。 如今,利用一种多向移植实验(也就是说,造血细胞被植入接受了尚不足以致命的辐射的小鼠体内,从而形成了多重血系,并持续了4到6周,这是对干细胞潜能的决定性测试),Carter等人发现,HIV确实能够感染造血干细胞。 研究人员通过分析HIV用来侵入细胞的细胞受体是否影响了被感染的造血祖细胞,从而开始了目前的研究。HIV的包膜蛋白(Env)与CD4受体和趋化因子联合受体CXCR4或CCR5的相互作用使得HIV进入细胞。Carter等人在一个系统中形成了有缺陷的无毒HIV,在这里,他们能够变换Env蛋白的趋向性。此外,研究人员用GFP标记了HIV基因组,从而能够用流式细胞术隔离被感染的细胞。 研究人员发现,包含有一个翻转CXCR4 Env蛋白的HIV微粒能够感染具有特定表型的细胞。相比之下,利用翻转CCR5 Env蛋白,病毒只能有效感染更多分化型细胞。接下来,研究人员利用群体集成试验发现,被翻转CXCR4 HIV感染的细胞能够形成源自未成熟造血祖细胞的群体,其中包括造血干细胞。相比之下,被翻转CCR5 HIV感染的细胞只形成很少的群体。 为了证明翻转CXCR4 HIV能够感染造血干细胞,研究人员进行了多向移植试验,将被翻转CXCR4 HIV感染的人类造血祖细胞引入被辐射的小鼠体内。在移植20周后,在小鼠血液中检测到源自人类的淋巴和骨髓细胞。这意味着最初被HIV感染的细胞实际上是造血干细胞。 研究人员在最近出版的《细胞—宿主与微生物》杂志上报告了这一研究成果。 因此,治疗HIV的方法需要在缓慢分化的造血干细胞中消灭潜在的HIV储藏库。然而,研究人员指出,由于HIV的有效感染导致造血干细胞产生了细胞凋亡,因此与标准的抗逆转录病毒疗法相结合,造血干细胞疗法或许对于减少HIV储藏库是有效的。(来源:科学时报 赵路)
  • 《Nat Med:开发出靶向HIV病毒库的Dual-CAR-T细胞,为治愈HIV感染奠定基础》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-09-02
    • 在一项新的研究中,来自美国拉根研究所、宾夕法尼亚大学和麻省总医院的研究人员描述了一种新型双CAR-T(Dual CAR T cell, Dual-CAR-T)细胞免疫疗法可以帮助对抗HIV感染。相关研究结果于2020年8月31日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo”。论文通讯作者为拉根研究所的Todd Allen博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学教授Jim Riley博士。论文第一作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究生Colby Maldini和拉根研究所研究员Daniel Claiborne博士。 关于受HIV感染的T细胞的扫描电镜图,图片来自NIAID。 Riley说,“这项研究强调了对T细胞改造方式的相对直接的改变如何导致它们的效力和持久性发生巨大变化。这一发现对使用T细胞来对抗HIV和癌症具有重要意义。” 全球HIV流行影响着全世界3500多万人。抗逆转录病毒疗法(ART)是一种日常治疗方法,可以控制但不能治愈HIV感染。然而,对于许多HIV感染者来说,获得和终生坚持每日疗程是一个重大挑战。HIV治愈的一个主要障碍是病毒库,即隐藏在受感染细胞基因组中的HIV拷贝。如果停止ART治疗,这种病毒能够迅速制造新的HIV拷贝,最终导致艾滋病(AIDS)的发生。 CAR-T细胞是一种强大的免疫疗法,目前应用于癌症治疗:将患者自身的免疫T细胞进行基因改造,使之表达嵌合抗原受体(CAR)。所表达的CAR对T细胞进行重编程,使得它们识别和消除特定的患病或感染细胞,如癌细胞或潜在的HIV感染细胞。 Allen和Riley的研究团队共同设计了一种新的HIV特异性CAR-T细胞。他们需要设计的CAR-T细胞能够靶向并快速消除HIV感染的细胞,并且一旦在体内存活和增殖,就能够抵抗HIV本身的感染,这是因为HIV的主要靶标就是这些T细胞。 Allen说,“通过采用循序渐进的方法解决每一个出现的问题,我们开发出受保护的Dual-CAR-T细胞,它能针对HIV感染产生强大、持久的反应,同时对这种病毒本身具有抵抗力。” 作为一种新型的CAR-T细胞,这种Dual-CAR-T细胞是通过对T细胞进行基因改造使得同一个T细胞表达两种CAR。每种CAR都携带一个CD4蛋白,使得它能够靶向HIV感染细胞,而且每种CAR还有一个共刺激结构域,用于向CAR-T细胞发出信号,增加这些T细胞的免疫功能。第一种CAR含有4-1BB共刺激结构域,可刺激细胞增殖和持久性,而第二种CAR具有CD28共刺激结构域,可增加这些T细胞杀伤HIV感染细胞的能力。 由于HIV经常感染T细胞,他们还添加了一种叫做C34-CXCR4的蛋白,这种蛋白是在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤科教授James Hoxie博士的实验室中开发出的。C34-CXCR4可以防止HIV附着在T细胞上,因而也就阻止这种病毒感染它们。最终产生的Dual-CAR-T细胞寿命长,在应对HIV感染时进行复制,有效杀灭被感染的细胞,并对HIV感染形成部分抵抗力。 当将受保护的Dual-CAR-T细胞给送到HIV感染的小鼠体内时,这些研究人员观察到HIV复制速度变得较慢,而且相比于未给送Dual-CAR-T细胞的小鼠,它们具有更少的HIV感染细胞。他们还观察到这些小鼠血液中的HIV病毒数量减少,CD4+T细胞得以保存下来。此外,当他们在HIV感染的小鼠中组合使用Dual-CAR-细胞细胞和ART时,这种病毒被更快地抑制,这就导致HIV病毒库比仅接受ART治疗的小鼠更小。 Allen说,“这些受保护的Dual-CAR-T细胞能够减少各种组织和细胞类型中的HIV载量,包括长寿命的记忆CD4+T细胞。我们认为这会支持使用CAR-T细胞疗法作为一种新的靶向HIV病毒库的工具,以便实现对HIV感染的功能性治愈。”