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《基于糖皮质激素的药物治疗预防创伤后应激障碍》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2022-11-18

  • 创伤后应激障碍(PTSD)是一种高度致残的精神疾病，可能在遭受急性和严重创伤后出现。这是一种在全球范围内高度流行的精神疾病，由于疗效低，目前对这些患者的治疗方案仍然有限。创伤事件后的时间窗为临床医生提供了一个独特的机会，可对导致PTSD的脑功能潜在有害改变进行预防性干预。一些研究指出，PTSD患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常，这可能是导致PTSD易感性的原因。此外，糖皮质激素在创伤后给药时，已成为一种有希望的预防疾病发展的选择。该研究汇总了糖皮质激素给药预防PTSD表型的最新发现，从人类研究到PTSD动物模型。总体而言，在临床和临床前研究中，基于糖皮质激素的PTSD预防治疗在疗效方面表现出中度证据。尽管临床研究指出糖皮质激素可能对所有患者亚群都无效，但具有适当特征的患者可能从中受益良多。临床前研究对介导这种预防效应的机制提供了精确的见解，表明基于糖皮质激素的预防可减少创伤性应激引起的长期行为和神经生物学异常。然而，需要进行进一步研究，以明确这些干预措施可降低PTSD发生率和发病率的确切机制和程度。

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相关报告

  • 《Cell | 肠菌将糖皮质激素转化为孕激素》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-05-30
    • 2024年5月24日，哈佛医学院A. Sloan Devlin通讯在Cell发表题为Gut bacteria convert glucocorticoids into progestins in the presence of hydrogen gas的文章，该研究发现，特定的人类肠道细菌，特别是Gordonibacter和Eggerthella属的成员，具有将糖皮质激素转化为孕激素的能力，揭示了微生物群体与宿主生理之间错综复杂的相互作用。 该研究的关键发现源于作者对胆汁中丰富的胆汁糖皮质激素（biliary glucocorticoid）3α5αTHDOC（tetrahydrodeoxycorticosterone）的显著转化的观察。通过称为21-脱氢化（21-dehydroxylation）的过程，肠道细菌去除了C21位置的羟基，将3α5αTHDOC转化为四氢孕酮（tetrahydroprogesterone, THP），一类具有广泛生理效应的孕激素。值得注意的是，研究人员发现，人类和小鼠的微生物群落都具有执行这种非凡的21-脱氢化反应的能力。有趣的是，来自怀孕女性的粪便样本中THP的水平显著升高，大约高出非怀孕个体的两个数量级。这一有趣的观察表明，微生物群体可能在怀孕期间孕激素水平的激增中发挥作用，可能对宿主生理和健康产生影响。 通过一系列精细的实验，研究人员确定了负责这种代谢转化的关键参与者。他们发现，人类肠道细菌Gordonibacter pamelaeae和Eggerthella lenta具有将3α5αTHDOC 21-脱氢化为THP的能力。然而，这种活性依赖于氢气（H2）的存在，而氢气是肠道细菌在发酵过程中产生的。研究人员证明，共生细菌大肠杆菌（Escherichia coli）产生的H2气体是促进E. lenta维持21-脱氢化能力所必需的。共培养实验和遗传操作证实，大肠杆菌中负责H2产生的甲酸脱氢酶（formate-hydrogenlyase）复合体在这种代谢转化中发挥了关键作用。进一步地，在H2环境下维持E. lenta单培养足以促进21-脱氢化，强调了这种气体在驱动肠道细菌次级代谢中的关键作用。 通过比较基因组学和功能研究，研究人员鉴定了一个四基因簇（four-gene cluster）Elen_2451–Elen_2454作为E. lenta中负责21-脱氢化的遗传决定因素。该基因簇编码一个钼（molybdenum, Mo）依赖的氧化还原酶和一个铁硫结合域蛋白，提示了涉及单电子化学的潜在机制。同源和异源表达研究进一步验证了该基因簇在赋予21-脱氢化活性中的作用。有趣的是，宏基因组分析显示，来自怀孕个体的粪便样本中富含携带Elen_2451–Elen_2454基因簇同源物的细菌，表明微生物群体组成与怀孕期间THP水平升高之间存在潜在联系。此外，将来自怀孕供体的粪便微生物群移植到无菌小鼠体内导致体内THP产量增加，为妊娠相关微生物群体在这一代谢转化中的作用提供了有力证据。 研究人员还表明，将无菌小鼠与菌株E. lenta 14A和大肠杆菌共定植会导致粪便中THP水平升高，表明这种代谢活动在体内发生并依赖于Elen_2451–Elen_2454基因簇。除了大肠杆菌之外，研究还表明，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌在内的各种其他肠道细菌都具有在E. lenta中诱导21-脱氢化的能力，这表明肠道微生物群体内这种代谢转化具有更广泛的生态背景。 这项研究的意义深远，因为它揭示了一种先前未知的，肠道细菌将宿主产生的一类类固醇转化为具有不同生物功能的另一类类固醇的机制。作者发现肠道细菌可以产生的孕激素包括神经类固醇别孕烯醇酮（3α5αTHP），是一种FDA批准的用于治疗产后抑郁症的药物，引发了关于这种细菌代谢对宿主生理的潜在影响，尤其是在妊娠和女性健康的背景下的一些有趣问题。此外，发现氢气在促进这种高度还原性转化中的关键作用为理解气体如何调节肠道微生物群体的次级代谢开辟了新的途径。这项研究为未来调查细菌产生的孕激素的生物分布和生理效应，以及气体驱动的微生物代谢对宿主-微生物相互作用和人类健康的更广泛影响奠定了基础。
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  • 《糖皮质激素揭示了常见疾病的无声非编码遗传风险变异》
    • 来源专题：动植物疫病
    • 编译者：刘小燕
    • 发布时间：2022-12-30
    • 了解非编码基因组序列变体的功能对生物医学来说是一个挑战。许多疾病是基因与复杂机制的逐个环境相互作用的产物。这项研究通过对仅在药物或激素暴露后影响基因表达的非编码变体进行机械表征来解决这些主题。以糖皮质激素信号传导为模型系统，我们集成了基因组、转录组和表观基因组方法，以解开激素或药物可以揭示变异功能的机制。具体而言，我们确定了变异和基因表达之间配体依赖性关联背后的顺式调节元素和3D相互作用。我们发现的糖皮质激素调节变异中有四分之一已经与临床表型有关。然而，他们受影响的基因只有在接触糖皮质激素后才会被“揭穿”，并且通常具有与疾病表型相关的功能。这些疾病涉及糖皮质激素作为风险因素或治疗剂，包括自身免疫、代谢和情绪障碍、骨质疏松症和癌症。例如，我们确定了一种新型乳腺癌风险基因MAST4，其表达被携带风险基因型的细胞中的糖皮质激素抑制，抑制与乳腺癌中的MAST4表达和治疗结果相关。这些观察为理解非编码遗传变异化学环境相互作用及其在疾病风险和药物反应中的作用提供了一个机械框架。
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