DNA 总是受到内源或外源环境中多种损伤因子的攻击，例如 DNA 复制错误、细胞代谢产物、电离辐射、紫外线照射和化疗试剂等，这些因素都会引起 DNA 损伤的产生。如果不能够及时有效修复 DNA 损伤，将导致基因组不稳定性，进而诱发多种人类疾病，如肿瘤、神经退行和出生缺陷。为维持基因组稳定性，生物体进化出一套保护机制来监控 DNA 损伤并及时修复，这一机制即为 DNA 损伤应答。
中国科学院北京基因组研究所郭彩霞研究组与中国科学院动物研究所唐铁山研究组合作，通过质谱技术发现跨损伤合成 DNA 聚合酶 Polη第 457 位苏氨酸能发生一种新的蛋白质翻译后修饰：氧连糖基化修饰（O-GlcNAcylation）。已知在紫外线辐射或顺铂等化疗试剂暴露条件下，跨损伤合成 DNA 聚合酶 Polη被招募到复制叉处替换高保真性 DNA 复制酶，在相应的损伤 DNA 模板对侧整合正确的核苷酸，从而促进复制叉的继续前行。但与高保真的 DNA 复制酶相比，Polη复制未损伤 DNA 模板的错误率显著升高（10-2~10-3），极易导致遗传信息不能够正确地从亲代细胞传递到子代细胞中，因此它到复制叉的招募和移除必须受到严格调控，然而关于 Polη在 TLS 完成后如何从复制叉解离尚不清楚。研究发现，干扰 Polη的氧连糖基化修饰虽不影响其被招募到受阻复制叉处及其在损伤 DNA 模板对侧整合核苷酸的能力，但显著削弱 Polη与 CRL4CDT2 E3 泛素连接酶之间的相互作用，降低第 462 位赖氨酸的多泛素化修饰水平，进而抑制 p97-UFD1-NPL4 复合体所介导的 Polη与复制叉分离的过程，导致细胞内突变率上升、细胞对紫外线和顺铂试剂敏感性增强、DNA 复制叉移动速率变缓等。该项研究工作揭示了 Polη 氧连糖基化修饰与泛素化修饰之间的互作关系，以及 DNA 复制过程中多种 DNA 聚合酶转换的分子机制。Polη在多种肿瘤细胞中表达显著升高，与顺铂等化疗药物的耐药性产生密切相关，也与非小细胞肺癌患者的生存期呈负相关。
该发现首次报道氧连糖基化修饰参与调控细胞跨损伤合成过程并维持基因组稳定性，从 DNA 损伤应答角度揭示了对营养水平敏感的氧连糖基化修饰调控基因组稳定性和肿瘤耐药性的分子机制，为解决顺铂等化疗药物的耐药性提供新的思路和策略，有望改善部分肿瘤患者的生存状况。
研究工作以 Polη O-GlcNAcylation governs genome integrity during translesion DNA synthesis 为题，在线发表在 Nature Communications 上。研究工作获得了国家自然科学基金委、科技部等的资助。
