《在心血管代谢疾病中,GWAS 作为基因发现的前驱》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2015-11-24
  • 心血管代谢疾病代表了常见的具有很强遗传性的复杂疾病。目前,全基因组关联研究(GWAS)已经取得了一些755的单核苷酸多态性(SNPs)涵盖366独立的位点,可能有助于破解心血管代谢疾病的分子基础。从疾病SNP的去发现疾病的机制是一个巨大的挑战,因为相关的单核苷酸多态性很少破坏蛋白质的功能。许多疾病的SNP位点都位于非编码区,因此,现在的注意力集中于联基因SNP变异对基因表达水平的影响。通过大规模的基因表达数据整合的遗传信息,并与来自后生路线图数据揭示基因调控区,我们希望能够确定候选疾病基因和疾病的单核苷酸多态性的监管潜力。大部分与心脏代谢疾病相关的SNP影响基因的表达水平。SNP存在与不同心脏代谢表型相关,与该控制脂蛋白代谢发挥中心作用的所述基因的基因座之间有相当大的重叠。基于网络的候选基因排序与eQTL映射在一起是一种有效的方法来确定候选疾病易感基因。

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    • 编译者:李永洁2
    • 发布时间:2016-05-11
    • 促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4),最初在小干扰(SI)的RNA屏幕鉴定和表征通过组织特异性基因缺失,正在成为葡萄糖稳态和心血管健康的一个调节器。最近的研究表明,其激酶活性的MAP4K4基因烧蚀或抑制衰减高血糖和斑块形成在胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的小鼠模型,并建议在多个信令系统MAP4K4角色,包括NFκB活化,小GTP酶调节,河马级联,和FERM域蛋白细胞动力学的调节。这种新的和有希望的询问区提出了需要解决的关键问题,如确定哪些上述或其它效应的调解MAP4K4的代谢和血管功能的控制,并确定MAP4K4的上游激活。能量代谢和炎症介质可以向在代谢性疾病,如2型糖尿病和动脉粥样硬化功能障碍,并可以是用于药物疗法的有效靶。MAP4K4有助于与肥胖和动脉粥样硬化相关的胰岛素抵抗的发展。遗传击倒和MAP4K4的小分子抑制在小鼠模型中这些疾病的保护,特别是在动脉粥样硬化衰减斑块的形成。
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    • 来源专题:生物医药
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2023-08-31
    • 降低血液中的胆固醇水平可以有效地降低患动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险,包括冠状动脉疾病(CAD),它是全世界死亡的主要原因。CAD是由斑块形成引起的,斑块包括冠状动脉中的胆固醇沉积。Proprotein convertase subtilisin/kexin 9(PCSK9)在21世纪初被发现,后来被确定为胆固醇代谢的一个关键调节器。PCSK9诱导肝脏中低密度脂蛋白(LDL)受体的溶酶体降解,负责清除循环中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。因此,功能获得型(GOF)PCSK9突变是导致家族性高胆固醇血症的原因,这是一种严重的情况,血浆胆固醇水平极高,ASCVD风险增加,而功能丧失型(LOF)PCSK9突变则与极低的LDL-C水平和对CAD的保护有关。自从发现PCSK9以来,在开发PCSK9靶向疗法方面已经进行了广泛的研究。对明确的生物学、遗传风险变异和PCSK9晶体结构的综合划定是开发拮抗分子的主要动力。两种基于抗体的PCSK9抑制剂已经成功地进入了临床应用,并显示能有效地降低胆固醇水平和减轻ASCVD事件的风险,包括心肌梗塞、中风和死亡,并且没有任何重大的不良反应。第三种基于siRNA的抑制剂已获FDA批准,但正在等待心血管结果数据。这篇综述概述了PCSK9的生物学特性,重点是PCSK9基因的结构和非同义突变的报道,并阐述了正在开发的PCSK9降低策略。最后,讨论了在心血管疾病之外的其他严重疾病中抑制PCSK9的未来前景。