2024年6月21日，宾夕法尼亚大学Andy J. Minn、E. John Wherry共同通讯在Science发表题为Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients的文章，探索了一种新的方法，通过结合JAK抑制剂（JAKi）的延迟给药，提高了PD-1免疫疗法对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，有可能克服对检查点阻断的耐药性并改善临床结果。
在临床前小鼠模型中，检查点阻断开始后延迟给予JAKi改变了增殖的CD8 T细胞的组成，并增强了免疫疗法的疗效。这一发现为高PD-L1表达的转移性NSCLC患者的2期临床试验奠定了基础。临床试验显示了有希望的结果，总有效率为67%，中位无进展生存期为23.8个月。重要的是，一些最初对单独抗PD-1治疗没有反应的患者在添加JAKi后表现出临床改善。
对CD8 T细胞亚群的详细分析显示，JAK抑制调节增殖T细胞的组成。研究人员观察到JAK抑制后祖细胞样、效应记忆和耗竭的CD8 T细胞克隆型的协调变化。JAK抑制后的患者反应与表现出分化灵活特征的CD8 T细胞克隆型的扩增有关。作者发现，在抗PD-1治疗中加入JAKi与CD8 T细胞可塑性增加有关。这种增强的可塑性可以使针对肿瘤细胞的免疫反应更加多样化和适应性更强，有可能有助于改善临床结果。
然而，并非所有患者都从联合治疗中受益。研究表明，对联合抗PD-1免疫疗法和JAK抑制无效与持续炎症有关。在无反应的患者中，IFN信号似乎对JAK抑制不敏感，导致晚期CD8 T细胞分化和治疗失败。这项研究为细胞因子信号传导、T细胞分化和抗肿瘤免疫反应之间的复杂相互作用提供了有价值的见解。通过靶向持续性IFN信号和慢性炎症的免疫抑制作用，JAK抑制可能增强检查点阻断免疫疗法在NSCLC和潜在的其他癌症类型中的疗效。
该研究的发现为改善癌症免疫疗法开辟了新的途径，并强调了考虑肿瘤微环境中细胞因子信号的时间方面的重要性。未来的研究可能侧重于优化JAK抑制策略，识别用于患者选择的预测生物标志物，并在其他癌症类型和治疗环境中探索这种方法。
肺癌是全球肿瘤发病率和死亡率最高的癌种。EGFR突变是晚期非小细胞肺癌患者最常见的突变类型，约见于50%的患者。针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），大大延长了肺癌患者的生存时间，已成为EGFR突变肺癌一线治疗的最佳选择。2001年第一个BCR/ABL激酶抑制剂——伊马替尼，也是人类肿瘤肿瘤历史上第一个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。后续随着肿瘤细胞对一代ABL激酶耐药性的出现，第二代，第三代ABL激酶抑制剂也陆续应运而生，但耐药性依旧是面临的一大挑战。发表于杂志Cancer Discovery上的题目为“AXL and Error-Prone DNA Replication Confer Drug Resistance and Offer
Strategies to Treat EGFR-Mutant Lung Cancer”的论文，揭示了肺癌经EGFR-TKI治疗产生耐药突变的机制。研究人员发现肺癌细胞经EGFR-TKI刺激后，AXL被激活。AXL一方面激活RAD18，启动DNA易错旁路修复机制，加速耐药突变的出现；另一方面激活MYC，调控嘌呤合成，使核苷酸库失衡，增强诱变。如果在EGFR-TKI的治疗中联用抗AXL抗体，能抑制耐药性的产生，防止肺癌复发。
