《PLOS Biology:细胞受体LRRC15能抑制新冠病毒感染健康细胞》

  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2024-08-23
  • 2023年2月9日,澳大利亚悉尼大学的研究人员在PLOS Biology上发表了题为“Fibroblast-expressed LRRC15 is a receptor for SARS-CoV-2 spike and controls antiviral and antifibrotic transcriptional programs”的研究论文。目前已知血管紧张素转换酶2(ACE2)是新冠病毒刺突蛋白感染人体细胞的重要受体。研究人员通过对ACE2以外的其他宿主因素进行研究,发现一种名为LRRC15的细胞受体能抑制新冠病毒感染人体健康细胞,并在体内建立保护屏障。

    LRRC15是一种细胞表面受体,与ACE2一样也可以与冠状病毒刺突蛋白相结合。LRRC15存在于人体多个部位,如肺、皮肤、舌头、成纤维细胞、胎盘和淋巴结。单细胞RNA测序数据显示,健康人肺部成纤维细胞中有LRRC15的存在,但仅存在于一小部分细胞中,而感染了新冠病毒的肺部成纤维细胞中LRRC15显著增加。并且LRRC15的表达在成纤维细胞中驱动特异性抗病毒反应,同时抑制胶原蛋白基因表达。研究表明LRRC15在新冠病毒感染情况下的主要作用机制可能是在物理上将新冠病毒与肺部成纤维细胞隔离开,控制纤维化和抗病毒反应之间的平衡。

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    • 编译者:李康音
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    • 2024年7月10日,慕尼黑工业大学Percy A. Knolle通讯在Nature发表题为A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection的文章。 近年来,慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是一个重要的全球健康问题,影响着全球3亿多人。尽管有有效的疫苗,慢性乙型肝炎病毒感染的发展往往会导致肝损伤,在某些情况下,还会导致癌症。全面了解免疫系统控制HBV感染失败的机制对于开发新的治疗策略至关重要。该研究揭示了肝脏微环境在慢性HBV感染期间调节病毒特异性CD8 T细胞功能的新机制。这项研究强调了肝脏免疫变阻器(immune rheostat)的作用,作为一种调节开关,抑制CD8 T细胞的激活和效应功能。这种变阻器功能通过腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)轴运行,在HBV感染的肝细胞存在时增强。 这项研究从检测持续性HBV感染过程中CD8 T细胞的行为开始。作者观察到这些细胞在肝脏中积累,并表现出cAMP反应元件调节子(CREM)转录活性增强的特征性标志,与T细胞耗竭的典型标志不同。这一发现表明,CREM在慢性HBV感染期间CD8 T细胞的功能损害中起着关键作用。对CREM在持续性HBV感染小鼠模型中的作用的进一步研究表明,表达CREM的CXCR6+CD8 T细胞功能失调,并失去消除HBV感染的肝细胞的能力。这种功能丧失与CREM表达和转录活性增加有关,在慢性HBV感染患者中也有观察到。该研究表明,CREM活性是T细胞功能障碍的结果,而不是原因,因为敲除抑制性CREM/ICER亚型无法拯救T细胞免疫。 然后,研究人员深入研究了肝脏免疫变阻器功能的工作机制。他们发现,在肝细胞上识别其抗原的CD8 T细胞与肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cell, LSEC)建立密切接触,增强了T细胞中腺苷酸环化酶的活性,导致cAMP–PKA信号传导增加,从而损害T细胞受体(TCR)信号通路中关键信号激酶的磷酸化,使细胞难以响应激活。这项研究的发现对开发新的慢性HBV感染治疗方法具有重要意义。论文解析了肝脏微环境如何抑制HBV特异性CD8 T细胞的激活和效应功能,为治疗干预提供了潜在的靶点。 总之,这项研究为免疫系统与慢性HBV感染之间复杂的相互作用提供了一个新的视角。作者强调了在设计未来免疫治疗策略时考虑肝脏微环境的重要性,并为研究慢性HBV感染的发病机制开辟了新的途径。
  • 《Nature | 新的坏死抑制剂挽救病毒感染导致的肺损伤》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-14
    • 2024年4月10日,大通福克斯癌症中心Siddharth Balachandran通讯在Nature发表题为Necroptosis blockade prevents lung injury in severe influenza的文章,发现细胞坏死(necroptosis)在加剧与严重甲型流感病毒(IAV)感染相关的肺损伤中起着关键作用,而使用新型RIPK3抑制剂UH15-38抑制这一过程有望成为对抗流感相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗策略。 坏死已被认为是严重IAV感染过度炎症和死亡的驱动力,因为它能够诱导炎症性肺部病变并导致组织破坏。这种细胞死亡途径由受体相互作用RIPK3和MLKL调节。缺乏有效药物治疗ARDS的现状促使研究者将RIPK3作为潜在的药物靶点进行研究。RIPK3抑制剂UH15-38是一种强效且高选择性的药物,可有效阻断生物体内IAV引发的肺泡上皮细胞坏死。这些细胞,特别是I型肺泡上皮细胞(AEC),是病毒复制的主要位点,并与IAV诱导的肺部病理学的进展密切相关。作者发现UH15-38可显著降低AEC内坏死的发生率,从而最大限度地减少肺部的促炎环境。 UH15-38治疗不仅改善了肺部炎症,而且保护动物在暴露于实验室的和大流行性IAV菌株后免受致命后果。值得注意的是,即使在感染过程的后期进行UH15-38给药,也保持了其治疗效果,这突出了RIPK3抑制在患有IAV介导的ARDS和其他炎症性疾病的患者中提供临床益处的潜力。此外,UH15-38的安全性是显著的,即使在长时间高剂量给药后,也没有显示出明显的细胞凋亡或一般毒性迹象。重要的是,它没有破坏抗病毒适应性免疫反应,也没有阻碍病毒清除,这表明该化合物选择性地靶向坏死,同时保留了基本的免疫功能。 当应用于严重IAV感染的小鼠模型时,UH15-38显著抑制了肺损伤。通过抑制RIPK3-MLKL信号传导,它减少了肺实质内,特别是I型AECs中坏死细胞的数量,而不影响凋亡细胞的频率。因此,用UH15-38治疗的小鼠表现出不那么严重的肺组织损伤,其特征是更少透明膜(hyaline membrane)形成和细支气管剥蚀——这是ARDS的标志。 此外,UH15-38成功地抑制了坏死巨噬细胞中炎性细胞因子IL-1β和IL-18的释放,有助于减少不受控制的炎症。至关重要的是,UH15-38处理的小鼠保持了稳定的肺功能,并表现出正常的氧饱和度水平和可控的气道阻力。重要的是,该药物不会干扰免疫系统清除病毒的能力,也不会损害IAV特异性CD8+细胞毒性T细胞的产生和功能。 总之,此研究强调了RIPK3激酶活性在严重IAV感染期间引发肺部炎症和损伤的关键作用。通过开发强效RIPK3抑制剂UH15-38,研究人员已经证明,靶向坏死提供了一种减轻流感的破坏性后果的新方法,包括组织中性粒细胞过度浸润、严重肺损伤和ARDS风险。UH15-38通过其对IAV诱导的坏死的选择性抑制,在支持有效的抗病毒免疫反应的同时,能够保持肺的完整性和功能,为未来流感和其他潜在的炎症性疾病的治疗干预提供了一条有希望的途径。