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《Cell | MRE11乳酸化修饰介导代谢调控同源重组修复》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-24

  • 2023年12月20日，同济大学袁健团队在Cell 在线发表题为Metabolic regulation of homologous recombination repair by MRE11 lactylation的研究论文。

    该研究证明了一个重要的同源重组(HR)蛋白MRE11在K673位点被CBP乙酰转移酶乳酸化，以响应DNA损伤，并依赖于后者的ATM磷酸化。MRE11的乳酸化促进其与DNA结合，促进DNA末端切除和HR。在患者来源的异种移植物和类器官模型中，抑制CBP或LDH可下调MRE11的乳酸化，降低HR，并增强肿瘤细胞的化疗敏感性。

    一种特异性阻断MRE11乳酸化的细胞穿透肽抑制HR并使癌细胞对顺铂和PARPi敏感。这些发现揭示了乳酸化作为HR的关键调节因子，为细胞代谢与DSB修复的联系方式提供了新的见解。该研究结果还暗示Warburg效应可以通过增强HR来赋予化疗耐药，并提出了一种针对MRE11乳酸化的潜在治疗策略来减轻这种影响。

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  • 《Cell | AARS1乳酸化抑制p53从而促癌》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-24
    • 2024年4月22日，苏州大学周芳芳通讯在Cell发表题为Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis的文章，发现肿瘤来源的乳酸抑制肿瘤抑制因子p53的活性。这一发现揭示了细胞代谢与参与癌症进展的关键蛋白调节之间的复杂相互作用。 作者发现，丙氨酰tRNA合成酶1（Alanyl-tRNA synthetase, AARS1），一种传统上以其在蛋白质翻译中的作用而闻名的酶，是一种乳酸传感器和负责全局赖氨酸乳酸化的乳酰基转移酶。通过全基因组CRISPR筛选，AARS1被鉴定为介导乳酸诱导的p53活性抑制的关键参与者。值得注意的是，研究人员发现AARS1直接与乳酸结合，并以ATP依赖的方式催化乳酸-AMP（一种促进乳酸共价转移到靶蛋白赖氨酸残基的中间体）的形成。AARS1作为乳酰基转移酶的这一新功能突出了这种古老酶的进化保守性和多功能性。 该研究聚焦于肿瘤抑制因子p53，揭示了AARS1介导的乳酸化靶向p53 DNA结合域内的特定赖氨酸残基K120和K139。利用一种创新的遗传密码扩展策略，研究人员产生了位点特异的乳基化p53变体。令人惊讶的是，这些乳基化的p53变体表现出DNA结合受损、液-液相分离（LLPS）减弱和转录活性降低的特征，最终导致肿瘤发生。 此外，研究人员证明，K120和K139的疾病相关突变模仿了乳酰化的作用，在LLPS和肿瘤抑制能力方面表现出类似的缺陷。这一发现为在各种恶性肿瘤中观察到的突变型p53变体的功能损害提供了机制解释。然后，作者研究揭示了人类癌症样本中AARS1表达、整体蛋白质组乳酸化和p53乳酸化之间的正相关性，强调了这些发现的临床相关性。研究人员发现广泛使用的运动补充剂β-丙氨酸是AAR1-介导的乳腺酸化的抑制剂，可防止p53失活并提高癌症化疗的疗效。 总之，这项开创性的研究不仅揭示了一种将细胞代谢与p53功能联系起来的新的调节机制，而且提供了令人兴奋的治疗机会。通过靶向AAR1-介导的乳酰化，研究人员可能能够恢复p53的肿瘤抑制活性，为癌症治疗策略开辟新的途径。此外，AARS1作为一种乳酰基转移酶的鉴定扩展了我们对翻译后修饰调控格局的理解，为进一步探索代谢和蛋白质功能在各种生物过程中的相互作用铺平了道路。
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  • 《Cell | 泛素修饰蛋白Urm1调控应激介导的凝聚相变》
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-29
    • 2024年6月27日，马克思普朗克生物化学研究所F. Ulrich Hartl、Manajit Hayer-Hartl、Sae-Hun Park共同通讯在Cell发表题为Stress-dependent condensate formation regulated by the ubiquitin-related modifier Urm1的文章，揭示了细胞通过形成这些凝聚相来应对压力的机制。这项研究的重点是泛素相关的修饰蛋白Urm1，它在应激条件下缩合物的形成中起着关键作用。 首先，作者揭示了在热应激下，存在不溶性、谷氨酰化蛋白质的积累，这表明Urm1修饰是对应激的快速反应。这种修饰不是随机的，因为该研究确定了多种Urm1靶蛋白，包括那些参与RNA结合、核仁结构和功能的蛋白。这些发现表明，Urm1是压力下蛋白质稳态的主要调节因子。此外，研究表明，Urm1本身在应激反应中形成细胞核和细胞质焦点，表明Urm1积极参与缩合物的形成。这些焦点不是静态的，而是可以与其他蛋白质结合的动态结构，例如在核周凝聚物和应激颗粒中发现的蛋白质。Urm1修饰靶蛋白的能力促进了这种聚结，导致它们被分配成缩合物。 这项研究还揭示了Urm1及其E1样酶Uba4对pH变化的反应机制——pH变化是应激条件的常见特征。在酸性pH下，Urm1和Uba4相分离，与靶蛋白形成共缩合物。这种相分离对于靶蛋白的有效氨酰化至关重要，因为它创造了有利于修饰反应的局部环境。体外实验进一步支持了这一模型，证明Urm1、Uba4和靶蛋白可以共同组装成缩合物。这种共组装是应激反应的关键步骤，可以对缩合物中的蛋白质进行特定修饰，增强其稳定性和功能。 最后，该研究表明，Urm1对细胞适应性和应激恢复能力至关重要。缺乏Urm1的细胞在凝结物形成中表现出缺陷，损害了它们承受应力的能力。这强调了Urm1在维持蛋白质稳态中的重要性，并强调了其作为分子“粘合剂”的作用，在压力下驱动保护相分离。 总的来说，这项研究提供了对Urm1如何在压力条件下调节缩合物形成的全面理解。作者揭示了一个复杂的调控网络，涉及Urm1与靶蛋白的共价和非共价相互作用，最终有助于应激细胞的生存。这些发现为探索生物分子缩合物在各种生物过程和疾病中的作用开辟了新的途径，为潜在的治疗干预措施铺平了道路。
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