在一项新的研究中，来自俄罗斯科学院和俄罗斯国家研究型高等经济大学的研究人员利用分子建模发现两种早已为人所知的药物可以用来对抗SARS-CoV-2。这两种药物分别是用于治疗酒精中毒的双硫仑（disulfiram）和正在用于治疗乳腺癌的实验性药物来那替尼（neratinib）。相关研究结果近期发表在Mendeleev Communications期刊上，论文标题为“Computational identification of disulfiram and neratinib as putative SARS-CoV-2 main protease inhibitors”。
应选择病毒进化过程中不易发生突变的结构元素作为潜在治疗的靶标。否则，对一种病毒毒株有效的药物将不再对另一种病毒毒株有效。最好的候选靶标是保守性蛋白，比如SARS-CoV-2病毒的主蛋白酶（main protease, Mpro）。除了不容易发生突变外，Mpro在冠状病毒的复制中起着重要作用，也就是说，抑制它（阻断它的功能）能够减缓甚至完全阻止它在体内的增殖。
通常而言，对接的过程用于简单情况下的分子建模。两个分子参与对接。一个分子称为“配体”（这里指的是药物），另一个分子是可用来对接的靶蛋白“受体”（或者说活性位点），比如Mpro。有效的药物通过共价键与活性位点对接，使得这种酶功能失调或受到破坏。但是，经典的对接在SARS-CoV-2中并不奏效。
为了克服这个问题，这些作者决定使用“顶部对接（on-top docking）”，这是他们在COVID-19疫情发生前不久想到的。
论文共同作者、俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所有机化学教授Igor Svitanko说，“我们决定不把重点放在之前描述的活性位点上，而是用许多药物来研究Mpro蛋白的整个表面，希望利用强大的计算能力能够找到有用的‘对接’。”
这些作者使用了2020年1月从PDB数据库（ID 6LU7）构建出的SARS-CoV-2 Mpro的空间模型。潜在的药物取自美国食品药物管理局（FDA）批准的药物数据库。他们采用自己的算法进行建模。
建模数据表明，含硫药物在SARS-CoV-2主蛋白酶Mpro的活性中心表现出异常高的配体效率，但只有双硫仑保留了稳定的相互作用。
如今，二硫仑最常用于治疗酒精中毒。它通过两种方式对抗SARS-CoV-2。首先，正如之前在体外针对冠状病毒SARS-CoV和MERS-CoV所证实的那样，它是一种共价抑制剂。此外，它还能对抗COVID-19的症状，如还原性谷胱甘肽显著减少，其中谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂。这种缺乏可能导致这种疾病的严重表现。
除了二硫仑外，这些作者还首次预测了一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂---来那替尼---对抗SARS-CoV-2的潜在效率。就在最近，2017年，FDA批准了来那替尼作为乳腺癌的辅助治疗。
分子建模表明这两种潜在的冠状病毒主蛋白酶（Mpro）抑制剂大概是共价抑制剂。比如，二硫仑很可能通过硫醇-二硫化物交换反应阻断Mpro的活性，而来那替尼的结合提示着可能存在类似于共价肽抑制剂的共价相互作用。
2020年7月27日在美国认证实验室Reaction Biology Corp.进行的测试表明，在100nm的浓度下，二硫仑确实能抑制Mpro，这就证实了这种分子建模的结果。遗憾的是，虽然证实第二种物质--来那替尼---对Mpro的抑制活性，但不足以用于临床。
与此同时，这项研究的主要成果是证实这种“顶部对接”方法是有效的，并且取得了相当现实和可控的结果。这些作者在2020年末和2021年的计划包括对已经证明存在危害性但尚未传播到世界各地的疾病的治疗进行分子建模。
