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《Cell丨人类胎儿大脑能够自我组织形成并长期培养的类器官》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-01-10

  • 2024年1月8日，荷兰Princess Máxima儿童肿瘤中心等机构的研究人员在 Cell 期刊发表了题为Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids 的研究论文。

    类器官可以直接从组织的细胞中形成，还可以诱导干细胞发育为想要研究的类器官。到目前为止，大脑类器官都是在实验室中通过诱导胚胎干细胞或多能干细胞生长成代表大脑不同区域的结构来培养的。这需要使用特定的分子组合进行诱导，而每种分子组合配方都需要进行大量研究来开发。

    该研究直接从人类胎儿大脑组织开发出了体外自组织的大脑类器官——FeBO（fetal brain organoids）。这种实验室培养的类器官开辟了一种研究大脑发育的全新方式，还为研究大脑发育相关疾病，包括脑肿瘤的发展和治疗提供了有价值的新手段。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423013442
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相关报告

  • 《Stem Cell Reports人类肺和脑类器官对SARS-CoV-2感染的不同反应》
    • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2021-03-01
    • COVID-19是由大流行的SARS-CoV-2冠状病毒引起的疾病，主要被认为是呼吸道感染。然而，这种病毒也因其对身体其他部位的影响而闻名，其影响方式还不为人所知，有时会产生长期的后果，如心律失常，疲劳和“脑雾”。 加州大学圣地亚哥医学院的研究人员正在利用干细胞衍生的类器官——人体细胞的小球，在实验室培养皿中看起来和起作用都像微型器官——来研究病毒如何与各种器官系统相互作用，并开发阻断感染的疗法。 “我们正在研究发现SARS-CoV-2不会以同样的方式感染整个身体，”加州大学圣地亚哥医学院和摩尔癌症中心儿科教授兼遗传科主任塔里克·拉纳博士说在不同的细胞类型中，病毒触发了不同基因的表达，我们看到了不同的结果。” 拉纳的研究小组于2021年2月11日在《干细胞报告》中发表了他们的发现，与许多器官一样，研究小组的肺和脑类器官产生了分子ACE2和TMPRSS2，它们像门把手一样位于外表面细胞数量。SARS-CoV-2通过其刺突蛋白抓住这些门把手，作为进入细胞和建立感染的手段。 Rana和他的团队开发了一种假病毒——一种非传染性的SARS-CoV-2——并用绿色荧光蛋白（GFP）标记它，一种从水母中提取的明亮分子，有助于研究人员观察细胞的内部运作。荧光标记使他们能够量化病毒的刺突蛋白与人类肺和脑类器官中ACE2受体的结合，并评估细胞的反应。 研究小组惊讶地发现，ACE2和TMPRSS2受体增加了约10倍，相应地，肺类器官中的病毒感染也增加了很多，与大脑类器官相比。用病毒刺突蛋白或TMPRSS2抑制剂治疗可降低两类器官的感染水平。 “我们在脑类器官中看到了荧光点，但真正发光的是肺类器官，”Rana说。 除了感染水平不同外，肺和脑类器官对病毒的反应也不同。SARS-CoV-2感染的肺部类器官泵出的分子旨在寻求免疫系统的帮助——干扰素、细胞因子和趋化因子。另一方面，受感染的大脑类器官增加了其他分子的产生，如TLR3，TLR3是toll样受体家族的一员，在病原体识别和激活先天免疫中起着重要作用，虽然一开始似乎大脑类器官反应只是免疫反应的另一种形式，但这些分子也可以帮助细胞程序性死亡。Rana的研究小组此前也发现了类似的脑细胞对寨卡病毒的反应，寨卡病毒是一种已知的阻碍新生儿大脑发育的病毒感染。 “我们观察到的脑细胞对病毒的反应方式可能有助于解释COVID-19患者所报告的一些神经效应，”Rana说。 当然，类器官并不是人体器官的精确复制品。例如，它们缺乏血管和免疫细胞。但它们为研究疾病和测试潜在疗法提供了重要工具。根据Rana的说法，类器官比细胞系或动物模型更能准确地模拟现实世界中的人类状况，这些细胞系或动物模型被设计成过度表达人类ACE2和TMPRSS2。 “在过度表达ACE2受体的动物身上，你会看到所有的东西都因感染而发光，甚至是大脑，所以每个人都认为这是真实的情况，”Rana说。“但我们发现情况可能并非如此。” 除了他们对假病毒的研究外，研究小组还通过在生物安全3级实验室（一个专门设计和认证用于安全研究高风险微生物的设施）将活的传染性SARS-CoV-2应用于肺和脑类器官，验证了他们的发现。 现在，Rana及其合作者正在开发SARS-CoV-2抑制剂，并测试它们在来自不同种族和种族背景的人的类器官模型中的工作情况，这些人代表了加州不同的人群。他们最近获得了加州再生医学研究所（California Institute for Regenerative Medicine）的新资助，以支持这项研究。 这项研究的共同作者包括：Shashi Kant Tiwari、Shaobo Wang、Davey Smith和Aaron Carlin，所有这些都在加州大学圣地亚哥分校进行。 披露：塔里克·拉纳是ViRx制药公司的创始人，拥有该公司的股权。加州大学圣地亚哥分校已根据其利益冲突政策审查并批准了该协议的条款。 Journal Reference: Shashi Kant Tiwari, Shaobo Wang, Davey Smith, Aaron F. Carlin, Tariq M. Rana. Revealing tissue-specific SARS-CoV-2 infection and host responses using human stem cell-derived lung and cerebral organoids. Stem Cell Reports, 2021; DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.02.005
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  • 《人类大脑大小基因触发猴子胎儿大脑变大》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2020-06-22
    • 一种人类特有的基因使普通绒猴(一种非人类的灵长类动物)的新大脑皮层变大。 人类大脑在进化过程中的扩张，特别是新大脑皮层的扩张，与我们的认知能力，如推理和语言能力有关。有一种叫做ARHGAP11B的基因，只有在人类身上才能发现，它能触发大脑干细胞形成更多的干细胞，这是大脑更大的先决条件。过去的研究表明，当ARHGAP11B在小鼠和雪貂体内表达到非生理上的高水平时，会导致新大脑皮层的扩张，但它与灵长类进化的相关性尚不清楚。马克斯普朗克研究所的研究员分子细胞生物学和遗传学在德累斯顿(MPI-CBG)与同事一起在中央研究所实验动物(CIEA)川崎在东京庆应义塾大学,位于日本,显示现在人类基因,表达了生理水平时,引起大脑皮层肿大常见的绒猴,新世界猴。这表明ARHGAP11B基因可能在人类进化过程中导致了大脑皮层的扩张。研究人员在《科学》杂志上发表了他们的研究结果。 人类的新大脑皮层是进化中最年轻的大脑皮层，它比我们的近亲黑猩猩的大脑皮层大三倍。在进化过程中，新大脑皮层的褶皱不断增加，以适应有限的颅骨空间。对科学家来说，一个关键问题是人类的新大脑皮层是如何变得如此巨大的。在2015年的一项研究中，mpii - cbg的创始理事维兰·赫特纳(Wieland Huttner)的研究小组发现，在人类特异性基因ARHGAP11B的影响下，小鼠胚胎产生了更多的神经祖细胞，甚至可以折叠正常展开的新皮层。结果表明，ARHGAP11B基因在人类新皮层的进化扩展中起着关键作用。 人类特有基因的兴起 大约500万年前，人类特有的基因ARHGAP11B是普遍存在的基因ARHGAP11A的部分重复，沿着尼安德特人、丹尼索瓦人和现在的人类的进化谱系进化而来，在这个谱系与黑猩猩分离后，形成了黑猩猩。在2016年的后续研究中，维兰·赫特纳的研究小组发现了一个令人惊讶的原因，为什么ARHGAP11B蛋白含有47个人类特有的氨基酸序列，而这些氨基酸在ARHGAP11A蛋白中没有发现，并且对ARHGAP11B增加脑干细胞的能力至关重要。具体来说，在ARHGAP11B基因中发现的一个C-to-G碱基替换导致ARHGAP11B信使RNA中丢失了55个核苷酸，导致阅读框的改变，从而产生了人类特有的、功能关键的47个氨基酸序列。这种碱基替换发生的时间可能比基因出现的时间晚得多大约在500万年前，150万到50万年前的任何时候。这种点突变并不罕见，但在ARHGAP11B的例子中，它形成更大大脑的优势似乎立即影响了人类的进化。 基因对猴子的影响 然而，目前还不清楚人类特有的基因ARHGAP11B是否也会导致非人类灵长类动物的新大脑皮层增大。集团的调查,研究人员维兰德Huttner联手Erika佐佐木在中央研究所实验动物(CIEA)川崎和Hideyuki冈在东京庆应义塾大学,位于日本,他开创了一个技术的发展产生转基因非人类的灵长类动物。该研究的第一作者、博士后迈克尔·海德(Michael Heide)前往日本与同事直接现场工作。他们产生了转基因的普通绒猴，一种新的世界猴，表达了人类特有的基因ARHGAP11B，在发育的新大脑皮层中，他们通常没有这种基因。与德国一样，日本在动物研究和动物福利方面也有同样高的道德标准和法规。在日本获得101天大的普通绒猴胎儿(正常出生前50天)的大脑，并出口到德累斯顿的MPI-CBG进行详细分析。迈克尔·海德解释道:“我们确实发现，普通绒猴的大脑皮层被扩大，大脑表面被折叠。它的皮质板也比正常的厚。此外，我们可以看到心室外下区基底桡神经胶质祖细胞的数量增加，以及上层神经元的数量增加，这种神经元类型在灵长类动物进化过程中增加。”研究人员现在有功能证据表明，ARHGAP11B导致了灵长类动物新大脑皮层的扩张。 道德的考虑 领导这项研究的Wieland Huttner补充道:“我们的分析局限于绒猴胎儿，因为我们预期这种人类特有基因的表达会影响绒猴的新大脑皮层的发育。鉴于ARHGAP11B对出生后大脑功能的潜在不可预见的影响，我们认为首先确定ARHGAP11B对胎儿绒猴新大脑皮层发育的影响是一个先决条件，而且从伦理角度来看是必须的。” 研究人员认为，这些结果表明，人类特有的ARHGAP11B基因可能在人类进化过程中导致了新大脑皮层的扩展。
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