《Science | 预先组织核糖体结合的抗生素克服了抗菌素耐药性》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-02-20
  • 2024年2月15日,哈佛大学的Andrew G. Myers和伊利诺伊大学芝加哥分校的Yury S. Polikanov等人在Science上发表题为An antibiotic preorganized for ribosomal binding overcomes antimicrobial resistance的文章。

    据估计,仅在2019年,全球就有127万人死于抗微生物药物抗性(AMR),而根据2016年的预测,到2050年,如果没有有效的对策,可能会有多达1000万人死亡。然而,抗击AMR的抗生素的发现和开发速度与其全球传播速度不匹配。造成这种情况的原因是复杂的,其中一些因素包括抗生素的滥用、市场未能提供对抗生素开发的有效经济激励等。

    该研究开发了一种新型的抗生素——cresomycin (CRM),该抗生素具有足以克服使现代抗生素失效的进化多样的AMR形式的能力。CRM在体外和体内对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均表现出显著的功效,包括对耐多药的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的抗性。研究还表明,CRM具有高度预组装的特性,适合与核糖体结合,这一特性通过密度泛函理论计算、溶液状态、固态以及与野生型核糖体结合的结构得到确定,所有这些结构在宏环亚单位内都完全一致。最后,研究报告了CRM与两种细菌核糖体结合的额外两个x射线晶体结构,这两种核糖体分别由核糖体RNA甲基化酶氯霉素-氟霉素耐药性(Cfr)和红霉素耐药性核糖体RNA甲基化酶(Erm)修改,揭示了目标和抗生素的妥协调整,允许CRM在其他抗生素失效时保持结合。

  • 原文来源:https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk8013
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    • 抗生素耐药性细菌感染每年在全世界造成超过100万人死亡。除非能够开发出新的抗生素,否则预计这一数字将在未来几十年内上升。 许多抗生素通过结合和关闭细菌核糖体起作用。这些是构建细胞功能所需蛋白质的分子机器。在过去的几十年里,细菌已经进化出各种机制来防止它们的核糖体被抗生素阻断。通常,遗传变异会导致核糖体化学组成发生变化,从而阻止抗生素结合。 由哈佛大学的安德鲁·迈尔斯博士领导的一个研究小组与伊利诺伊大学芝加哥分校的尤里·波利卡诺夫博士合作,一直在研究调整抗生素以击败耐药性的方法。在一项由美国国立卫生研究院(NIH)部分资助的新研究中,他们检查了一种名为林可酰胺类的老式抗生素。他们的研究结果于2024年2月16日发表在《科学》杂志上。 林可酰胺类抗生素基于自然界中发现的分子,因此被称为半合成药物。利用对这些抗生素的分子结构以及它们如何与细菌核糖体结合的知识,该团队开发了一种称为克索霉素的全合成化合物。他们选择了它的构建块,以便它能够形成紧紧锁定核糖体所需的精确形状。 研究小组发现,克索霉素在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中都起作用。后者特别难以用现有的抗生素治疗。它还适用于对其他林可酰胺类抗生素耐药的菌株。 利用X射线晶体学,研究小组探索了克索霉素如何克服击败其他抗生素的两种最常见的耐药机制。他们获得了杂色霉素与两种核糖体复合物的晶体结构,这两种核糖体已被不同的抗菌素耐药基因修饰。这些结构揭示了新抗生素和核糖体之间的微小调整,从而实现了紧密结合。 文献信息:An antibiotic preorganized for ribosomal binding overcomes antimicrobial resistance. Wu KJY, Tresco BIC, Ramkissoon A, Aleksandrova EV, Syroegin EA, See DNY, Liow P, Dittemore GA, Yu M, Testolin G, Mitcheltree MJ, Liu RY, Svetlov MS, Polikanov YS, Myers AG. Science. 2024 Feb 16;383(6684):721-726. doi: 10.1126/science.adk8013. Epub 2024 Feb 15. PMID: 38359125.
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
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    • 抗生素耐药性是世界上最紧迫的公共卫生威胁之一。仅在美国,每年就有数万人死于金黄色葡萄球菌和粪肠球菌等常见细菌的耐药性菌株感染,这些菌株可导致几乎无法治疗的医院感染。目前很少有新型抗生素被开发出来用于对抗已经对传统抗生素产生耐药性的感染,而将任何一种新药推向市场可能需要几十年时间。 如今,在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员正在使用一种不同的方法来解决抗生素耐药性问题:重新设计现有的抗生素分子,以避开细菌的耐药机制。他们设计一组分子乐高积木块(LEGO pieces),这些积木块可以被改变并结合在一起形成更大的分子,通过这种方式,他们构建出他们想要的第一个“重建”药物,这些药物在重建之前由于抗生素耐药性而被搁置。相关研究结果于2020年9月23日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance”。 论文通讯作者、加州大学旧金山分校药学院药物化学系助理教授Ian Seiple博士说,“我们的目的是复活那些未能充分发挥潜力的药物,特别是那些已经被证明在人类中是安全的药物。如果我们能做到这一点,就不需要不断地想出能战胜耐药细菌的新型药物。重新设计现有的药物可能是这项研究中的重要工具。” 在这项研究中,Seiple和他的合作者James Fraser博士使用了一类名为链阳菌素(streptogramin)的抗生素来证实这种方法。链阳菌素在抵抗金黄色葡萄球菌感染方面非常有效,但是最近这种细菌进化出一种聪明的耐药机制。 链阳菌素通过扰乱细菌核糖体的工作来让细菌失去功能而无法制造蛋白。但是,对链阳菌素产生耐药性的细菌会产生一种称为弗吉尼亚霉素乙酰转移酶(virginiamycin acetyltransferase, Vat)的蛋白:当链阳菌素进入细菌细胞时,Vat识别这种抗生素。Vat捕获这种抗生素,用化学方法使它失效,从而阻止它与细菌核糖体结合。 链阳菌素和大多数其他抗生素一样,来源于其他有机体(通常是细菌)产生的天然抗生素化合物,对它们进行调整可优化它们在人体中的性能。Seiple认为,还必须有办法对这种药物分子进行进一步的改变,使得它能够逃避Vat蛋白的捕获。 Seiple从头开始构建新的链阳菌素。为了使得这种构建过程更容易,论文共同第一作者、Seiple实验室博士后研究员Qi Li创建了7种分子模块,可以根据需要对这些分子模块进行调整,以合成出一系列链阳菌素分子变体。 Seiple说,“这个系统允许我们以在自然界中不可能实现的方式操纵这些分子模块。这为我们提供了一条从头开始重新设计这些分子的有效途径,我们有更多的自由度来创造性地修改它们的结构。” 一旦Seiple和Li有了他们的分子模块,下一步就是从分子层面了解它们的化学特性,以便更好地理解如何修改和组装这些分子模块。 为此,Seiple与Fraser开展合作,其中Fraser专门创建生物分子的视觉模型。Fraser说,“我的实验室的贡献是,‘如今你已经有了七种积木块,我们应该修改其中的哪些积木块,用什么方式修改?’” 为了得到这个问题的答案,论文共同第一作者、Fraser团队的研究生Jenna Pellegrino使用了两种互补的技术---低温电镜和X射线晶体衍射,以近原子分辨率构建出这种药物以及它的靶标细菌核糖体和它的克星Vat蛋白的三维图片。 利用这些模型,Li、Pellegrino、Seiple和Fraser可以观察到链阳菌素分子的哪些部分对这种抗生素的功能至关重要。随后,Li可以自由地摆弄这种药物的非必要区域,以找到阻止Vat与这种药物相互作用的修饰,同时仍然允许它与核糖体靶标结合并使得细菌丧失功能。 这些研究人员发现,七种分子模块中的两种似乎提供了潜在有趣的修饰位点。他们构建出对这些位点进行调整的链阳菌素变体,并发现这些变体在几十种致病菌株中具有活性。他们还在受感染的小鼠中测试了他们最有希望的候选化合物抵抗链阳菌素耐药的金黄色葡萄球菌的效果,发现它比其他链阳菌素抗生素的效果高出10倍以上。 Seiple指出,通过这些合作实验获得的知识可以应用于改造许多其他抗生素。他说,“我们了解了其他类型的抗生素与相同靶点结合的机制。针对利用化学方法克服对尚未发挥治疗潜力的抗生素的耐药性,我们建立了一个工作流程。” Seiple将继续优化这些合成的链阳菌素,然后希望将这项研究工作转移到私营部门,在那里可以进一步开发和测试这些重新设计的抗生素并开展人体试验。他和Fraser计划继续合作,致力于复活其他因出现细菌耐药性而被搁置的抗生素,并改进一套工具,帮助人们在细菌进化方面领先一步。 Fraser说,“这是一场永无止境的细菌军备竞赛。但通过在耐药性产生之前研究所涉及的结构,我们可以了解潜在的耐药性机制会是什么。这种新见解将成为制造细菌无法抵抗的抗生素的指南。”