2024年1月17日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在Nature发表题为Affinity-optimizing enhancer variants disrupt development的文章。
增强子控制基因表达的位置和时间，并包含与疾病相关的大多数变异。ZRS可以说是研究得最充分的脊椎动物增强子，它介导发育肢体中Shh的表达。ZRS中的31个人类单核苷酸变异(snv)与多指畸形相关。然而，这种增强子如何编码组织特异性活性，以及snv改变位数的机制，人们知之甚少。
该研究发现ZRS内的ETS位点具有低亲和力，并鉴定出一个具有极低亲和力的功能性ETS位点ETS- a。两个人类snv和一个合成变异将ETS- a的结合亲和力从最强的ETS结合序列的15%巧妙地优化到25%左右，并导致具有相同外显率和严重程度的多指畸形。亲和性的增加导致表型更具渗透性和更严重。ZRS中其他ETS位点的亲和优化snv，以及各种增强子中ETS、干扰素调节因子(IRF)、HOX和激活蛋白1 (AP-1)位点的snv，导致功能获得基因表达。增强子中具有次优亲和力的结合位点的普遍存在在基因组中造成了一个脆弱性，因此优化亲和力的snv，即使只是稍微优化，也可能是致病的。在基因组中寻找亲和优化的snv可以提供一种机制方法来识别增强病背后的因果变异。
