《NEJM:新研究揭示一些抗病毒药物和抗体对奥密克戎BA.2亚变体仍然有效》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2022-03-14
  • 在一项新的研究中,来自日本国立传染病研究所、日本国立国际医疗研究中心、东京大学和美国威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发现抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)、莫那比拉韦(molnupiravir)和辉瑞公司Paxlovid药片中的活性成分奈玛特韦(nirmatrelvir)在实验室测试中对SARS-CoV-2(引起COVID-19的冠状病毒)的Omicron BA.2亚变体仍然有效。相关研究结果于2022年3月9日在线发表在NEJM期刊上,论文标题为“Efficacy of Antiviral Agents against the SARS-CoV-2 Omicron Subvariant BA.2”。

    BA.2亚变体也仍然对用于治疗COVID-19的至少一些单克隆抗体敏感,比如阿斯利康公司的Evusheld(tixagevimab与cilgavimab的组合)。然而,在这些实验室测试中,作为单一疗法一起使用的抗体etesevimab和bamlanivmab在普通剂量下无法中和BA.2亚变体。其他抗体疗法对BA.2的效果不如对早期SARS-CoV-2毒株的效果好。

    Omicron BA.2亚变体与更常见的Omicron BA.1亚变体存在密切的亲缘关系,而且一些证据表明,BA.2亚变体可以比已具有高度传染性的BA.1亚变体更快地传播。

    论文通讯作者、东京大学的Yoshihiro Kawaoka说,“底线是相比于BA.1或BA.1.1,我们有似乎对BA.2更有效的抗体。这是一个好消息,但我们不知道我们在实验室中发现的东西是否能转化为临床环境中使用。我们还测试了临床上可用的抗病毒化合物,它们都有很好的疗效。”Kawaoka之前测试了BA.1亚变体对治疗的反应。

    在使用非人灵长类动物细胞的实验室实验中,Kawaoka团队测试了七种单克隆抗体、三种抗体组合以及三种抗病毒药物对BA.2亚变体的疗效。大多数临床批准的抗体药物是多种抗体的组合使用。

    静脉注射药物瑞德西韦和两种抗COVID-19药片---辉瑞公司Paxlovid和Merck公司的莫那比拉韦---的活性成分和对BA.1的效果几乎与它们对SARS-CoV-2原始毒株的效果一样。对BA.2亚变体最有效的抗体药物是Evusheld,它在美国被批准用于协助预防易患严重疾病的人感染这种亚变体。美国再生元公司(Regeneron)和英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)出售的抗COVID-19抗体对BA.2的效果比对BA.1亚变体的效果要好得多,尽管它们对BA.2的效力不如对该病毒早期版本的效力。

    现有的抗COVID-19治疗方法对新变体的效果通常不如对原始SARS-CoV-2毒株的效果好,因为它们是针对早期版本的SARS-CoV-2设计和测试的。科学家们和制药公司可以设计和测试针对新变体的治疗方法,但这个过程需要几个月的时间。

    参考资料:

    Emi Takashita et al. Efficacy of Antiviral Agents against the SARS-CoV-2 Omicron Subvariant BA.2. NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMc2201933.

  • 原文来源:https://news.bioon.com/article/6796669.html
相关报告
  • 《Science:揭示一些中和抗体仍可有效中和包括奥密克戎在内的新冠病毒变体》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-04-24
    • 作为令人关注的SARS-CoV-2变体,B.1.1.529(Omicron,奥密克戎)的出现和快速传播引起了人们的警惕。特别麻烦的是Omicron受体结合结构域(RBD)中的15个氨基酸替换,因为靶向RBD的抗体(即RBD靶向抗体)是唯一被发现对其他变体保持足够效力的抗体。为了确定能有效中和Omicron的抗体,来自美国国家过敏与传染病研究所的研究人员在一项新的研究中评估了RBD靶向抗体结合和中和Omicron的能力,并利用功能试验和低温电镜(cryo-EM)结构确定了它们的识别模式。相关研究结果发表在2022年4月22的Science期刊上,论文标题为“Structural basis for potent antibody neutralization of SARS-CoV-2 variants including B.1.1.529”。 令人关注的Omicron变体对大多数单克隆抗体以及疫苗接种者和康复者血清的中和有很大的抵抗力。识别对这种变体保持中和效力的单克隆抗体,并了解它们识别的结构机制,应有助于开发保持有效性的疫苗和抗体治疗剂。 Omicron刺突蛋白位于它的融合前构象下的低温电镜结构显示了单个RBD向上构象,RBD替换突变定位在刺突蛋白的外表面。尽管有这种定位,但RBD替换突变直接位于或相邻于所有先前确定的RBD靶向中和抗体的表位。这项新的研究显示,抗体A23-58.1、B1-182.1、COV2-2196、S2E12、A19-46.1、S309和LY-CoV1404仍然对这种新出现的变体保持了大量的中和作用。为了提供结构和功能上的解释,这些作者确定了抗体-刺突蛋白复合物的低温电镜结构,并使用代表15个RBD氨基酸替换中每个的病毒颗粒来描述其功能影响。 对于与受体ACE2竞争结合的I类和II类抗体,比如VH1-58衍生性的抗体B1-182.1和S2E12,这些分析显示有效的中和需要较小的抗体侧链以适应S477N突变。对于其他抗体,比如LY-CoV555和A19-46.1,这些抗体的表位相邻于多个RBD氨基酸替换。E484A或Q493R大大降低了LY-CoV555的结合,然而对于A19-46.1来说,这些替换通常是可以容忍的,A19-46.1与刺突蛋白的低温电镜结构显示了两个RBD向上构象,A19-46.1只与向上构象的RBD结合。对于在ACE2结合表面之外结合的III类和IV类抗体---比如A19-61.1、COV2-2130、S309和LY-CoV1404---来说,个别的RBD氨基酸替换一般都是可以容忍的。 然而,A19-61.1的中和作用被G446S消除了;COV2-2130显示对Omicron的中和作用大大降低,但没有一个突变表现出实质性影响;S309保留了对Omicron的效力,尽管对Omicron的BA.2亚型的效力不大(半最大抑制浓度降至1374 ng/ml);LY-CoV1404保留了有效的中和作用(对BA.1和BA.2亚型分别为5.1和0.6 ng/ml)。 最后,这些作者评估了单克隆抗体的组合,发现有几个组合,包括B1-182.1和A19-46.1的组合,显示出中和的协同作用。Omicron刺突蛋白与B1-182.1和A19-46.1的三元复合物的结构表明,B1-182.1诱导首选的向上RBD结合构象以促进A19-46.1的协同结合,这是它们协同作用的基础。 综上所述,尽管Omicron突变簇集在一起,但它们几乎影响了所有已知的RBD靶向中和抗体。这项新的研究揭示了选定的RBD导向的抗体---比如S2E12和LY-CoV1404---保持对Omicron有效中和的结构基础。这些作者进一步确定了可用于治疗的抗体组合,并证实了这些组合如何克服广泛的刺突蛋白突变。 参考资料: Tongqing Zhou et al. Structural basis for potent antibody neutralization of SARS-CoV-2 variants including B.1.1.529. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn8897.
  • 《Science | 上海药物所联合攻关新冠病毒奥密克戎变异株刺突蛋白及其与受体和抗病毒抗体的复合物结构并揭示作用机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-02-21
    • 2月8日,《科学》(Science)在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强和尹万超团队与合作单位共同完成的题为“Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”的最新成果。该研究解析了新冠病毒奥密克戎(Omicron)变异株刺突蛋白,以及分别结合其受体ACE2和广谱抗新冠抗体JMB2002的高分辨冷冻电镜结构,阐述了Omicron变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制,并揭示了治疗抗体JMB2002全新的作用机制,为广谱抗新冠抗体的设计和研发提供了新思路。   由于新冠病毒遗传载体是RNA,突变频率高,已出现多种 “令人担忧的变异毒株”,不断给全球疫情防控带来新的挑战。特别是最新出现的Omicron变异株,正在全球肆虐,引起了新一轮感染高峰。与近2年发现的多种变异毒株不同,新冠病毒Omicron变异株突变位点数量多,在病毒刺突蛋白突变就多达37处。目前,有关这些突变如何影响Omicron变异株的感染性以及导致免疫逃逸机制都不清楚。而近期的研究显示,目前多种针对新冠病毒的中和抗体对Omicron变异株无效或效力显著降低。因此,深入理解Omicron变异株的传播和感染的分子机制,并开发针对Omicron变异株的特异性治疗抗体迫在眉睫。   面对严峻的疫情防控形势,中国科学院上海药物所徐华强和尹万超团队紧急攻关,迅速解析Omicron变异株刺突蛋白以及结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构(图1A和1B)。生化水平实验显示,Omicron变异株刺突蛋白结合其受体ACE2相比于野生型有显著的增强,提高近10倍;从解析的结构可以观察到Omicron变异株刺突蛋白三聚体内相邻RBD特异的相互作用,形成的RBD二聚体(图1B),可以稳定Omicron变异株的刺突蛋白特定的RBD处于开放的状态;热动力学实验显示,Omicron变异株的RBD高度灵活,且不稳定,其热溶解温度降低了超过5摄氏度(图1C),使得刺突蛋白更容易从闭合构象向开放构象转换。Omicron变异株刺突蛋白RBD的相互作用及不稳定性,促进Omicron变异株刺突蛋白与ACE2的相互作用,从原子水平解释了Omicron变异株传染性增强的潜在机制。   同时,该研究团队解析的结构显示,Omicron变异株刺突蛋白的大部分突变位点位于蛋白表面,包括多个抗原表位,这从结构上解释了Omicron变异株可以抵抗大部分中和抗体的分子机制。   在合作单位的支持下,徐华强和尹万超团队进一步解析了Omicron变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构(图2A-C)。该抗体已完成了一期临床试验,具有较强的治疗效果和较高的安全性。生化水平结合实验显示,该抗体对Omicron变异株刺突蛋白的结合力是对野生型的4倍,展示出抑制Omicron变异株的潜力。从解析的复合物结构中,研究团队发现Omicron变异株刺突蛋白三聚体内相邻RBD同样存在特异的相互作用并形成稳定的RBD二聚体(图2D),这显示RBD二聚体是Omicron变异株刺突蛋白一个特有的结构特征,在其功能发挥中起到重要作用;结构比较显示,结合的JMB2002抗体阻碍受体ACE2的识别(图2E),同时,JMB2002抗体片段以一种新的构象结合在RBD的受体结合基序的背部,是一种新型作用机制的抗体(图2F)。   上海药物所尹万超研究员、徐有伟博士、徐沛雨博士和博士后吴灿荣等为该研究的共同第一作者,徐华强研究员和尹万超研究员等为该研究的共同通讯作者。该工作得到上海市市级重大科技专项、国家自然科学基金委以及国家重大科技专项等的资助。   论文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8863