2024年5月1日，约翰·霍普金斯大学医学院等机构在期刊Nature上发表了题为3D genomic mapping reveals multifocality of human pancreatic precancers的文章。
胰腺导管内上皮瘤（PanINs）是胰腺癌最常见的前体，但由于它们在人类中的小尺寸和难以接近性，研究它们非常具有挑战性。关键地，人类PanINs的数量、尺寸和连通性在很大程度上仍然未知，这阻碍了对早期癌症发展的深入理解。
该研究通过分析46个大的表面上看起来正常的人类胰腺样本，并使用机器学习流程进行单细胞分辨率的定量3D组织学重建，提供了人类PanINs的微观解剖学调查。为了阐明PanINs之间以及PanINs内部的遗传关系，研究人员开发了一个工作流程，其中3D建模指导了多区域显微切割以及针对性和全外显子组测序。从这些样本中，研究人员计算出平均每立方厘米有13个PanINs，并且推断出正常完整的成人胰腺中藏有数百个PanINs，几乎所有的PanINs都带有致癌的KRAS热点突变。
研究人员发现大多数PanINs起源于具有独特体细胞突变特征的独立克隆。一些空间上连续的PanINs被发现含有多种KRAS突变；计算和原位分析表明，这些肿瘤内的不同KRAS突变定位于不同的细胞亚群，表明它们的多克隆起源。PanINs的广泛多发性和遗传异质性引发了关于驱动前癌症起始和在人类胰腺中赋予不同进展风险的机制的重要问题。这种详细的3D基因组图谱为人类PanINs中的分子改变提供了实证基础，为胰腺癌的早期检测和合理干预提供了基础。
