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2023年11月22日，芝加哥大学的研究人员在Nature发表了题为Epithelial IFNγ signalling and compartmentalized antigen presentation orchestrate gut immunity的文章。该研究阐明了肠上皮细胞如何诱导肠上皮Treg细胞来抑制肠道中的炎症反应。研究人员指出IFNγ在肠上皮细胞中的信号传导对于抵抗感染性结肠炎和结肠炎相关的结肠癌至关重要，其具体机制是促进MHCⅠ给肠上皮T细胞的抗原提呈。
首先，IFNγ在肠上皮细胞中的信号传导对结肠炎具有保护作用，因为在肠上皮细胞中特异性敲除IFNγ受体的小鼠有更严重的Citrobacter rodentium菌或DSS诱导的结肠炎，其特征是IL-17/GM-CSF+ CD4+ 肠上皮T细胞数量增加。抗CD4或抗GM-CSF治疗可减轻肠上皮IFNγ受体缺失小鼠的结肠炎，说明了这种T细胞群的关键作用。这种异常增强的T细胞反应的驱动因素之一是抗原提呈细胞中ATP释放和NLRP3炎性小体的激活增加，从而导致IL-1β的产生，IL-1β可以促进GM-CSF+ CD4+ T细胞。阻断ATP信号传导或NLRP3炎性小体可以减轻结肠炎的严重程度。
然后研究人员发现，肠上皮细胞本身的抗原提呈调控了这种炎症级联反应。IFNγ信号可以增加肠上皮细胞MHCⅠ的表达和后续细菌和自身抗原肽的提呈。这种肠上皮细胞的MHC提呈诱导了特异性CD8αβ+肠上皮T细胞的调节功能，显著增加了它们的胞外ATP酶CD39和ENTPD5的表达，抑制了胞外ATP的积累。因此，特异性敲除肠上皮细胞的MHCⅠ可以减少CD39+ CD8αβ+肠上皮T细胞的数量并加重结肠炎。
这些发现一起阐明了肠上皮细胞与肠上皮T细胞之间在维持肠道免疫稳态中的沟通机制。IFNγ受体一个与炎症性肠病相关的失活突变体突显了上皮IFNγ信号传导的转化医学意义，该突变体降低了STAT1的激活和抗原提呈能力。此外，CD39启动子多态性导致表达降低也与炎症性肠病风险增加有关。最后，这个通路在结肠炎相关性结肠癌中也发挥作用，肠上皮细胞中IFNγ受体和MHC的特异性缺失都会增加AOM/DSS处理后的肿瘤形成。与结肠炎模型一致，这与CD39+ CD8αβ+ 肠上皮T细胞减少、ATP增加和GM-CSF+ CD4+ T细胞反应高度增强相关。重要的是，使用ATP酶、NLRP3抑制剂或中和GM-CSF、CD4的药物处理可以挽救肠上皮细胞IFNγ受体缺失的小鼠对结肠癌的易感性。总之，这项工作阐明了IFNγ诱导的、肠上皮细胞介导的抗原提呈通过CD8αβ+肠上皮Treg细胞抑制炎症性和致癌性CD4+ T细胞反应的关键免疫作用。这些发现对于理解黏膜免疫调控和靶向炎症性肠病患者异常炎症和癌症具有重要意义。
