《抗新型冠状病毒方剂基于花生四烯酸代谢通路防治“细胞因子风暴”的研究》

  • 来源专题:新药创制
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2020-03-04
  • 新型冠状病毒(SARS-CoV-2)肺炎疫情暴发以来,发展迅速,形势严峻,受到国内外广泛关注。发表在《柳叶刀》杂志的研究指出新型冠状病毒的感染与“细胞因子风暴”(cytokine storm)存在密切联系。“细胞因子风暴”是机体对病毒、细菌等外界刺激产生的一种过度免疫反应。当病毒攻击机体时,刺激分泌产生大量的炎症因子,如白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素(interferon,IFN)、趋化因子(C-X-C motif chemokine,CXCL)等,进而引发细胞因子级联反应。随着炎症因子渗出,多种细胞因子在组织、器官中异常升高,干扰免疫系统,造成机体过度免疫应答反应,引起肺部细胞的弥漫性损伤,肺部出现纤维化,且导致多器官损伤,严重则可能导致死亡。花生四烯酸(arachidonic acid,AA)代谢通路主要用于合成炎症介质,可介导多种炎症因子的产生,如单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、IL、IFN等,与炎症的发生发展及消退均有密切联系。因此抑制花生四烯酸代谢通路,有助于抑制机体炎症因子的释放,缓解“细胞因子风暴”。该研究基于花生四烯酸代谢通路关键靶点抑制剂的药效团模型,筛选中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD 2009)。选择匹配值(fit value)大于0.7的成分作为潜在活性成分,对活性成分来源中药进行频数统计,结合《国家新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》中的中药方剂进行分析,获取对“细胞因子风暴”具有潜在治疗作用的方剂。结果显示,对花生四烯酸代谢通路具有抑制作用的成分为厚朴木脂体Ⅰ、忍冬苦苷、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等,中药为厚朴、生姜、金银花、大黄、丹参、黄芩、栀子、人参、牛蒡子、绵马贯众、赤芍、山药。结合新型冠状病毒治疗方剂进行分析,发现藿香正气胶囊、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、清肺排毒汤、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液对花生四烯酸通路具有潜在抑制作用,可能通过缓解“细胞因子风暴”抑制新型冠状病毒引起的肺炎。该研究旨在为新型冠状病毒临床用药提供指导,并为探索治疗新型冠状病毒中药及方剂的治疗机制和临床用药提供参考。

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    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2020-03-24
    • 根据发表的发现,去年在中国武汉市出现的新型SARS-CoV-2冠状病毒是自然进化的产物,自那以后引起了大规模的COVID-19流行并传播到其他70多个国家。今天在《自然医学》杂志上发表 对来自SARS-CoV-2和相关病毒的公共基因组序列数据的分析发现,没有证据表明该病毒是在实验室中制造或以其他方式设计的。 “通过比较已知冠状病毒株的可用基因组序列数据,我们可以坚定地确定SARS-CoV-2来自自然过程,” Scripps Research免疫学和微生物学副教授Kristian Andersen博士说。纸。 除了Andersen之外,图兰大学的Robert F. Garry以及《 SARS-CoV-2的近端起源》一书的作者。悉尼大学的爱德华·霍姆斯(Edward Holmes);爱丁堡大学的Andrew Rambaut;哥伦比亚大学的W. Ian Lipkin。 冠状病毒是一大类病毒,可导致严重程度范围广泛的疾病。冠状病毒引起的第一个已知的严重疾病是2003年在中国爆发的严重急性呼吸系统综合症(SARS)。 2012年,沙特阿拉伯爆发了第二次严重疾病,爆发了中东呼吸综合症(MERS)。 去年12月31日,中国当局向世界卫生组织发出警告,称新的冠状病毒毒株暴发引起严重疾病,该毒株后来被命名为SARS-CoV-2。截至2020年2月20日,已记录了近167,500例COVID-19病例,尽管还有更多轻度病例可能未被诊断。该病毒已杀死6600多人。 流行病开始后不久,中国科学家对SARS-CoV-2的基因组进行了测序,并将数据提供给全世界的研究人员。所得的基因组序列数据表明,中国当局迅速发现了该流行病,并且由于单次引入人群后人与人之间的传播,COVID-19病例的数量一直在增加。其他几个研究机构的Andersen和合作者使用此测序数据,通过重点研究该病毒的几种典型特征来探索SARS-CoV-2的起源和进化。 科学家分析了刺突蛋白的遗传模板,刺突蛋白是病毒外部的骨架,用来捕获并穿透人和动物细胞的外壁。更具体地说,他们集中研究了刺突蛋白的两个重要特征:受体结合域(RBD)(一种钩住宿主细胞的钩子)和裂解位点(一种分子开罐器),它可以使病毒裂解然后输入宿主细胞 自然进化的证据 科学家发现,SARS-CoV-2刺突蛋白的RBD部分已经进化为有效靶向人细胞外部称为ACE2的分子特征,ACE2是参与调节血压的受体。实际上,SARS-CoV-2刺突蛋白在结合人类细胞方面是如此有效,以至于科学家得出结论认为,它是自然选择的结果,而不是基因工程的产物。 SARS-CoV-2骨架的数据-整体分子结构支持了自然进化的证据。如果有人试图设计一种新的冠状病毒作为病原体,那么他们将利用已知会引起疾病的病毒的骨干来构建它。但是科学家发现,SARS-CoV-2主链与已知的冠状病毒有很大的不同,并且大多数类似于蝙蝠和穿山甲中发现的相关病毒。 安德森说:“病毒的这两个特征,即刺突蛋白的RBD部分的突变及其独特的骨架,排除了实验室操纵作为SARS-CoV-2的潜在来源的可能性。” 英国Wellcome Trust流行病学负责人Josie Golding博士说,Andersen及其同事的发现“对于为流传有关病毒起源(SARS-CoV)的谣言提供基于证据的观点至关重要。 -2)导致COVID-19。” Goulding补充说:“他们得出结论,该病毒是自然进化的产物,结束了对故意基因工程的任何猜测。” 病毒的可能来源 根据他们的基因组测序分析,Andersen及其合作者得出结论,SARS-CoV-2的最可能起源遵循两种可能的情况之一。 在一种情况下,该病毒通过在非人类宿主中的自然选择演变为当前的致病状态,然后跳向人类。这就是以前的冠状病毒爆发的方式,人类直接暴露于麝香(SARS)和骆驼(MERS)后感染了该病毒。研究人员提出,蝙蝠是SARS-CoV-2最可能的储存库,因为它与蝙蝠冠状病毒非常相似。然而,尚无蝙蝠直接传播的案例,这表明蝙蝠与人类之间可能存在中间宿主。 在这种情况下,SARS-CoV-2刺突蛋白的两个显着特征-与细胞结合的RBD部分和打开病毒的切割位点-在进入人类之前已经进化到它们的当前状态。在这种情况下,一旦感染人类,当前的流行病可能会迅速出现,因为该病毒已经进化出使其具有致病性并能够在人与人之间传播的特征。 在另一种建议的方案中,该病毒的非致病性版本从动物宿主跃入人类,然后在人群中演变为目前的致病状态。例如,一些来自穿山甲,在亚洲和非洲发现的犰狳类哺乳动物的冠状病毒的RBD结构与SARS-CoV-2非常相似。来自穿山甲的冠状病毒可能已经直接或通过中介宿主(如麝猫或雪貂)传播给了人类。 然后,SARS-CoV-2的另一个独特的刺突蛋白特征性切割位点可能已经在人类宿主内进化,可能是通过在流行病开始之前人类人群中未被检测到的有限循环。研究人员发现,SARS-CoV-2裂解位点看起来与禽流感菌株的裂解位点相似,该株已证明可以在人与人之间轻易传播。 SARS-CoV-2可能已经在人类细胞中进化出了这种强力裂解位点,并很快开始了当前的流行病,因为冠状病毒可能已经变得更有能力在人与人之间传播。 该研究的合著者安德鲁·兰巴特(Andrew Rambaut)警告说,目前很难甚至不可能知道哪种情况最有可能发生。如果SARS-CoV-2以当前的病原体形式从动物源进入人类,则会增加未来爆发的可能性,因为致病病毒株仍可能在动物种群中传播,并可能再次跳入人类。非致病性冠状病毒进入人群,然后发展出类似于SARS-CoV-2的特性的机会更低。 该研究的资金由美国国立卫生研究院,皮尤慈善基金会,惠康基金会,欧洲研究委员会和ARC澳大利亚获奖者奖学金提供。
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    • 来源专题:新药创制
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2020-02-16
    • 人类冠状病毒(HCoV),包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和2019年新型冠状病毒(2019-nCoV),以高发病率和高死亡率引起全球流行。但是,目前没有针对2019-nCoV的有效药物。与从头进行药物发现相比,重新利用现有药物是一种有效的药物发现策略,它可以缩短时间并降低成本。 美国克利夫兰诊所的研究人员提出了一种整合的抗病毒药物再利用方法,其执行了一个基于系统药理学的网络药物平台,从而量化了HCoV-宿主相互作用组与人类蛋白质-蛋白质相互作用网络中药物靶标之间的相互作用。 对15个HCoV全基因组的系统进化分析显示,在其他六种已知的致病性HCoV中,2019-nCoV与SARS-CoV的核苷酸序列同一性最高(79.7%)。具体而言,2019-nCoV的包膜蛋白和核衣壳蛋白是两个进化保守区域,与SARS-CoV相比,其序列同一性分别为96%和89.6%。使用药物靶标的网络邻近分析和人类蛋白质-蛋白质相互作用组中已知的HCoV-宿主相互作用,研究人员计算确定了135种潜在可重用的药物,可被用于预防和治疗HCoV。此外,研究人员对16种潜在的抗HCoV可重复利用药物(包括褪黑素、巯基嘌呤和西罗莫司)进行了优先排序,并通过药物-基因特征和HCoV在人类细胞系中引起的转录组学数据的富集分析来进一步验证。最后,研究人员展示了通过Complementary Exposure模式获得了三种潜在药物组合(包括西罗莫司+放线菌素、巯基嘌呤+褪黑素、以及托瑞米芬+大黄素):这些药物的靶标均在HCoV-宿主子网络中,但在人类蛋白质-蛋白质互作网络中却分别靶向了不同的对象。 总而言之,这项研究提供了基于网络的强大方法,可以快速识别候选可重复使用的药物和潜在的药物组合,以用于以后的HCoV临床试验。