2024年6月7日，北卡罗来纳大学教堂山分校Clint A. Stalnecker、Channing J. Der共同通讯在Science发表题为Determining the ERK-regulated phosphoproteome driving KRAS-mutant cancer的文章，提供了驱动KRAS突变体PDAC生长的异常ERK信号的全面分子图谱，揭示了对KRAS抑制剂产生耐药性的潜在机制。
Clint A. Stalnecker等人的论文证明，高度相关的ERK1和ERK2激酶在支持KRAS依赖性PDAC生长中发挥着冗余的作用，ERK1或ERK2的组成型激活变体的表达足以赋予对KRAS抑制的完全或接近完全的抗性。通过广泛的磷酸蛋白质组学分析，他们在2123种蛋白质上鉴定了惊人的4666个ERK依赖性磷酸位点，极大地扩展了KRAS突变体PDAC中ERK调节的磷酸蛋白质的已知深度和广度。
该研究表明，KRAS调节的磷酸化蛋白质组几乎完全由ERK驱动，已鉴定的磷酸位点富含ERK相互作用基序，这表明ERK具有直接的调节作用。此外，作者证明，ERK调节了一个高度复杂和动态的蛋白激酶网络，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）和RHO鸟苷三磷酸酶（GTPase）信号成为ERK的主要下游效应物。研究人员发现了ERK信号传导和RHO GTPase调节之间的紧密结合，ERK抑制导致RHO GTPase相关蛋白磷酸化的明显时间变化。最初，ERK抑制导致细胞骨架和RHO GTPase效应蛋白的磷酸化降低，随后一组不同的RHO GTPase调节因子的磷酸化代偿性上调，这可能有助于获得性抗性机制。
此外，该研究强调了ERK在调节PDAC生长所必需的蛋白质中的关键作用，在ERK调节的磷酸蛋白质组中，核定位蛋白质和参与细胞周期调节和RHO GTPase信号传导的蛋白质显著富集。值得注意的是，这些蛋白质中的一些在KRAS突变癌症中表现出选择性遗传依赖性，特别是在PDAC中，突出了它们作为治疗靶点的潜力。
总的来说，这项研究提供了驱动KRAS突变体PDAC生长的ERK调节的磷酸蛋白质组的全面分子图谱，揭示了ERK信号传导、细胞周期调节和RHO GTPase信号传导之间的复杂相互作用。这些发现不仅促进了我们对KRAS依赖性致癌作用的理解，还提示了对KRAS抑制剂耐药性的潜在机制，为开发针对KRAS-ERK信号轴的更有效的联合疗法铺平了道路。
