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《美国Alnylam公司首个RNAi药物获英国NICE批准》

  • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者： 江洪波
  • 发布时间：2019-08-02

  • 7月10日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）将Alnylam公司药物Onpattro（patisiran）纳入英国国家卫生服务系统（NHS），治疗成人患者由遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）介导的淀粉样变性引起的多发神经病。Onpattro已于2018年8月获美国和欧盟批准，成为获准上市的首款RNAi药物。

    Onpattro是一种通过静脉注射的RNAi药物，靶向甲状腺素运载蛋白（TTR）。Onpattro旨在靶向并沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。在关键性III期APOLLO研究中，接受Onpattro治疗的hATTR多发神经病患者有56%神经病变症状表现出改善，而安慰剂组仅为4%。此外，2019年6月公布的最新数据显示，对接受Onpattro治疗长达30-36个月患者进行的随访数据表明，Onpattro治疗后神经病变损害和生活质量的改善在治疗期间得到了维持。

    业界对Onpattro的商业前景也十分看好。医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Onpattro在2024年的销售额将达到13.08亿美元。

  • 原文来源：;http://investors.alnylam.com/news-releases/news-release-details/first-class-gene-silencing-therapy-approved-nhs-use-england
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    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-19
    • 美国生物制药公司Ionis Pharmaceuticals近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准Tegsedi（inotersen）用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）成人患者，治疗其第1阶段或第2阶段多发性神经病变。值得一提的是，此次批准使Tegsedi成为全球首个获批治疗hATTR的药物。 此次批准，是基于关键性III期临床研究NEURO-TTR的数据。该研究是一项为期15个月的随机（2：1）、双盲、安慰剂对照、国际性临床研究，在172例伴发多发性神经病变症状的hATTR成人患者中开展，评估了Tegsedi对患者神经功能（评价指标：改良神经病变损害评分[mNIS+7]相对基线的变化）和生活质量（评价指标：Norfolk QOL-DN生活质量评分相对基线的变化）的影响。 数据显示，与安慰剂组相比，Tegsedi治疗组在共同主要终点神经功能和生活质量方面经历了早期、持续、非常显着的获益。此外，Tegsedi治疗组有相当多的患者在2个共同主要终点评测的疾病症状方面相对基线表现出改善。Tegsedi显示的临床益处与甲状腺素（TTR）蛋白的大量降低有关，这是hATTR淀粉样变性的内在病因。该研究的详细数据已于本月初发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）：Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis 需要注意的是，Tegsedi与血小板减少症和肾小球肾炎风险相关，需要加强监测以支持对这些风险的早期识别和管理。在临床研究中，Tegsedi治疗期间最常观察到的不良事件为注射部位反应，Tegsedi治疗组其他最常见的不良事件（≥10%）包括：恶心、贫血、头痛、发热、周围水肿、寒战、呕吐、血小板减少症和血小板计数下降。 hATTR是一种罕见的进展性、系统性、致死性遗传性神经疾病，是由于TTR淀粉样蛋白异常形成和聚集并沉积在全身多个器官和组织，包括周围神经、心脏、肠道、眼睛、肾脏、中枢神经系统、甲状腺和骨髓。在这些组织和器官中，TTR淀粉样沉积物的逐渐积累会导致感觉、运动和自主神经功能障碍，常常对患者生活的多个方面有致衰性作用。hATTR患者常表现混合表型，并经历多发性神经病和心肌病的重叠症状。伴发多发性神经病症状的hATTP患者分为3个阶段：第1阶段患者不需要步行辅助，第2阶段患者需要步行辅助，第3阶段患者依赖轮椅。 最终，hATTR会在症状发作的3-15年内导致死亡。目前，hATTR患者的治疗选择非常有限，还没有疾病修饰药物获批。据估计，在全球范围内，大约有5万例hATTR淀粉样变性患者。 Tegsedi是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，可抑制TTR蛋白（包括突变型和野生型）的生成。在临床研究中，该药治疗大大降低了TTR蛋白水平。用药方面，Tegsedi具有每周一次、自我皮下注射的便利性；且在治疗hATTR方面具有良好的效益风险，患者神经病变和生活质量方面获得实质性改善，并与TTR突变类型、疾病分期或心肌病存在均无关。 目前，Tegsedi也正在接受美国、加拿大的监管审查。在美国，FDA将于2018年10月6日做出最终审查决定，FDA已授予Tegsedi孤儿药资格和快速通道地位。EMA此前也已授予该药孤儿药资格。 Ionis公司是反义RNA疗法方面的行业领导者，已利用其专有的反义RNA技术，创建了一个庞大的首创或同类最佳的药物管线，在研药物超过40种，并与多个行业巨头达成了战略合作。加上Tegsedi，Ionis公司已有3个反义RNA药物获得监管批准，另2个药物分别为Kynamro和Spinraza，前者用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH），后者用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。此外，Ionis公司还有1款反义RNA药物Waylivra（volanesorsen）已成功完成III期临床，目前正在接受美国和欧盟的监管审查。 RNAi vs 反义RNA 值得一提的是，RNAi疗法开发领域的领军企业Alnylam制药公司也有一款治疗hATTR的RNAi药物patisiran正在接受美欧的监管审查。美国方面，FDA预计将在8月11日做出最终审查决定。如果获批，该药将是RNAi现象被发现整整20年以来上市的首款RNAi药物。 patisiran是一种通过静脉注射的RNAi药物，每3周静脉输注一次。该药旨在靶向并沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。 根据已发布的III期临床研究数据，在疗效方面，patisiran与Tegsedi相比更胜一筹，而且还能够显着改善心肌病。 业界对patisiran的商业前景也十分看好。今年6月，EvaluatePharma发布报告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，盘点了全球20个最有价值的研发项目，patisiran将以44.73亿美元的净现值（NPV）位列第18位，并预测其在2024年的销售额将达到13.08亿美元。
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    • 11日，美国FDA宣布批准Onpattro（patisiran）输注治疗，用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病（多发性神经病，polyneuropathy）成人患者。值得一提的是，这是FDA批准的首款用于治疗由hATTR引起的多发性神经病患者的疗法，也是FDA批准的首款小干扰RNA（siRNA）药物。 hATTR影响了全球约50000人，是一种罕见、使人衰弱且常常致命的遗传性疾病。它的主要特征是在体内器官和组织中形成称为淀粉样蛋白的蛋白质纤维异常沉积物，干扰器官和组织的正常功能。这些蛋白质沉积最常发生在周围神经系统中，会导致手臂、腿、手和脚的感觉丧失、疼痛或不能移动。淀粉样蛋白沉积物也会影响心脏、肾脏、眼睛和胃肠道的功能。目前的治疗方法通常侧重于症状管理，这一领域还有医疗需求亟待满足。 由Alnylam开发的Onpattro是一种靶向转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）的siRNA疗法，这类药物通过沉默一部分参与致病的RNA起作用。Onpattro是将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中，在输注治疗中将药物直接递送至肝脏，干扰异常形式TTR的RNA产生。通过阻止TTR的产生，Onpattro可以帮助减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，改善症状，并帮助患者更好地控制病情。该药物曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格、快速通道资格和孤儿药资格。今日它的获批，对患者和医生来说，都具有里程碑的意义。 Onpattro的疗效在临床试验中也得到了证实。在一项包含225名患者的研究中，148名患者被随机分配接受Onpattro输注，每三周一次，共18个月，另外77名患者被随机分配接受相同频率的安慰剂输注。结果显示，与接受安慰剂输注的患者相比，接受Onpattro治疗的患者在多发性神经病变测量方面有更好的结果，包括肌肉力量、感觉（疼痛、体温、麻木）、反射和自主神经症状（血压、心率、消化）。接受Onpattro治疗的患者在行走、营养状况和进行日常活动能力的评估中也有更高的得分。 “这一批准是更广泛的进步浪潮的一部分，这些进展使我们能够通过针对根本病因来治疗疾病，阻止或逆转病情，而不仅仅是减缓其进展或治疗其症状。在hATTR中，疾病会导致神经退化，可能表现为疼痛、虚弱和不能移动，”美国FDA局长Scott Gottlieb博士说：“像RNA抑制剂这样能改变疾病的基因驱动的新技术，有可能为医学界带来转变，使我们能更好地面对、甚至治愈衰弱疾病。我们致力于推进科学原则，以便有效地开发和审查突破性疗法的安全性和疗效，来改变患者的生命。” “hATTR多发性神经病对治疗方法的需求历来已久。这种独特的靶向疗法为这些患者提供了一种创新的治疗方法，可以直接影响这种疾病的潜在病因。”FDA药物评估和研究中心神经病学产品部主任Billy Dunn博士说。 我们期待随着这款新疗法的获批，更多饱受这种疾病之苦的患者能获得缓解。
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