2024年2月21日，耶鲁大学Richard A. Flavell、加州大学洛杉矶分校Steven J. Bensinger、耶鲁大学Autumn G. York共同通讯在Nature发表题为IL-10 constrains sphingolipid metabolism to limit inflammation的文章，该研究为IL-10调节脂质代谢以抑制炎症的分子机制提供了新的见解。
首先，研究人员观察到，在缺乏IL-10信号传导的情况下，Toll样受体2（TLR2）激活的巨噬细胞通过新的鞘脂生物合成途径表现出增加的代谢通量，导致内源性合成神经酰胺的积累。这种积累的特征是饱和超长链（VLC）神经酰胺水平的增加，这对于与IL-10缺乏相关的炎症基因表达的增加至关重要。此外，该研究表明，饱和VLC神经酰胺的积累是通过降低从头单不饱和脂肪酸合成途径的代谢通量来调节的。对缺乏IL-10信号传导的细胞恢复单不饱和脂肪酸的可用性限制了饱和VLC神经酰胺的产生和相关的炎症。这一发现强调了脂肪酸去饱和在控制鞘脂代谢和炎症中的重要性。
研究人员发现，通过改变VLC神经酰胺稳态来延长炎症基因表达程序需要NF-κB家族转录因子REL。这表明REL在介导VLC神经胺对炎症基因表达的影响中发挥着核心作用。这项研究还表明，VLC神经酰胺不会激活炎症小体，炎症小体是先天免疫中炎症的关键调节因子。这一发现与先前提出神经酰胺在炎症小体激活中的作用的报道形成了对比。
最后，作者发现，靶向肠道脂质稳态的特定方面可以控制炎症性肠病（IBD）的异常炎症。这包括富含单不饱和脂肪酸的饮食干预措施的潜在治疗应用，如地中海饮食，已被证明可以降低IBD患者的疾病参数。
总的来说，这项研究提供了令人信服的证据，证明IL-10信号传导与鞘脂代谢和炎症密切相关，为理解和治疗炎症性肠病等炎症疾病提供了新的途径。
