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《7β-羟基胆酸脱氢酶及其应用》

  • 来源专题：生物科技领域知识集成服务
  • 编译者： 陈方
  • 发布时间：2019-05-09

  • 本发明公开了一种来源于Clostridium sp.Marseille的新型7β?羟基胆酸脱氢酶(7β?HSDHCM)及其编码基因，并利用该酶作为生物催化剂催化底物7?氧代胆酸合成熊去氧胆酸。编码该酶的基因与目前已知的7β?羟基甾体脱氢酶同源性低，对7?氧代胆酸酶活高，并且在培养表达该基因的大肠杆菌过程中，不需要加入抗生素，不利用传统的异丙基?β?D?硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导，就可以实现高效的表达。在转化过程中，底物浓度10?60克/升，浓缩发酵液后，底物浓度达到100克/升，以＞98％的转化率实现，并且反应过程中不使用任何有机溶剂，转化方法绿色、环保。

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    • 编译者：李康音
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    • 2024年1月31日，同济大学王平团队在Nature在线发表题为7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity的研究论文。 铁死亡是一种独特的受调控的细胞死亡方式，由于其在各种病理生理条件(包括癌症、神经退行性疾病和器官IRI)中的关键作用而受到广泛关注。铁死亡的一个重要标志是铁依赖性磷脂过氧化，这有助于膜损伤。细胞具有内在的防御系统来保护自己免受磷脂过氧化。半胱氨酸/半胱氨酸-谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)轴是抑制铁死亡的主要途径，其作用是将过氧化氢磷脂解毒为磷脂醇。可选的保护机制包括自由基捕获抗氧化活性介导的机制，如铁死亡抑制蛋白1 (FSP1) -辅酶Q10 (CoQ10，也称为泛素-10)，二氢羟酸脱氢酶(DHODH) -辅酶Q10和GTP环水解酶1 (GCH1) -四氢生物蝶呤(BH4)轴;(2) MBOAT1/2介导的细胞磷脂重塑。 7-DHC是远端胆固醇生物合成途径的代谢中间体，通过DHCR7转化为胆固醇。作为一种不饱和甾醇，7-DHC在其B环上含有5,7-二烯，可以作为脂肪酸过氧自由基的有效H原子供体。然而，除了7-DHC衍生的氧甾醇对神经元和视网膜细胞造成的细胞毒性外，7-DHC的生物学作用尚不清楚，尽管DHCR7突变是Smith-Lemli-Opitz综合征的标志，并在Burkitt淋巴瘤患者中被发现。 该研究利用全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现参与远端胆固醇生物合成的酶通过决定7-脱氢胆固醇(7-DHC)的水平在调节铁死亡中具有关键但相反的作用。7-脱氢胆固醇是远端胆固醇生物合成的中间代谢物，由甾醇C5 -去饱和酶(SC5D)合成，并由7-DHC还原酶(DHCR7)代谢，用于胆固醇合成。研究人员发现，MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D等通路组分是铁死亡的潜在抑制因子，而DHCR7则是一个促铁死亡基因。 在机制上，7-DHC通过使用共轭二烯发挥其抗磷脂自氧化功能，并保护血浆和线粒体膜免受磷脂自氧化，从而指示铁死亡监测。重要的是，通过药物靶向EBP阻断内源性7-DHC的生物合成可诱导铁死亡并抑制肿瘤生长，而通过抑制DHCR7增加7-DHC水平可有效促进癌症转移并减轻肾脏IRI的进展，支持该轴在体内的关键功能。综上所述，该研究揭示了7-DHC作为一种天然的抗铁毒性代谢物的作用，并表明药理学操纵7-DHC水平是一种很有前景的治疗癌症和IRI的策略。
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    • 很多肿瘤细胞通过糖酵解作用进行高效的葡萄糖消耗来为大分子的合成提供中间体。为了实现这种代谢变化，丙酮酸脱氢酶激酶 （PDKs） 的表达在肿瘤细胞中被快速提高。抑制PDKs 可以通过增加丙酮酸的氧化代谢来促进线粒体发挥作用，从而导致肿瘤细胞死亡。在本篇综述中，我们概述了PDKs的结构信息和其与已知疗效间的关系。此外，我们描述了小分子 PDK 抑制剂在药物化学领域，特别是作为抗癌剂的发展现状。最后，对PDK 抑制剂作为潜在的抗肿瘤药物的发展方向进行了进一步的讨论。
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