内质网(ER)内折叠蛋白的积累引发了折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)，增加了内质网蛋白的折叠能力。ER蛋白稳定和UPR信号需要精确及时的调控。在这里，我们确定了蛋白二硫异构酶(PDI)的磷酸化，这是ER中最丰富和最关键的折叠催化剂之一，是ER胁迫的早期事件。分泌途径激酶Fam20C磷酸化PDI的Ser357，并对各种内质网应激反应迅速。Ser357的磷酸化诱导PDI形成开放构象，并将其从“折叠酶”转变为“保持酶”，这对于防止内质网中的蛋白质错折叠至关重要。磷酸化的PDI也与主要UPR信号传感器IRE1的内腔结构域结合，并衰减过度的IRE1的外腔活性。重要的是，在急性内质网应激下，PDI‐S359A敲除小鼠显示IRE1抑制激活增强和肝损伤。我们的结论是，Fam20C‐PDI轴构成了一个翻译后反应，以维持内质网蛋白稳定，并在保护内质网应激诱导的细胞死亡中发挥重要作用。
