登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《2018诺贝尔生理或医学奖揭晓，2位免疫学家获奖》

  • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译者： yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间：2018-12-01

  • 2018年诺贝尔生理或医学奖被颁给了James P. Allison和Tasuku Honjo。两人因在抑制消极免疫调节机制的研究中发现了新癌症疗法而获奖。获奖人背景： 2018年诺贝尔生理或医学奖获得者之一James P. Allison，美国著名免疫学家，美国得克萨斯大学M·D·安德森癌症中心免疫学研究平台负责人、免疫学教授。艾利森被认为是分离出T细胞抗原（T-cell antigen）复合物蛋白的第一人，他同时发现，如果可以暂时抑制T细胞表面表达的CTLA-4这一免疫系统“分子刹车”的活性，就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。他对T细胞发育和激活，以及及免疫系统“刹车”的卓越研究，为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——释放免疫系统自身的能力来攻击肿瘤。艾利森1948年8月7日出生于美国得克萨斯州，在得克萨斯大学奥斯汀分校获微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士，霍华德·休斯医学研究所研究员。2014年，他获生命科学突破奖、唐奖生物技术医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖。2015年，艾利森获得有“诺奖风向标”之称的拉斯克临床医学研究奖。2018年诺贝尔生理或医学奖获得者之一本庶佑（Honjo Tasuku），日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授。1942年1月27日，本庶佑出生于日本京都府。1975年取得京都大学医学博士学位。完成学业后，本庶曾在京都大学、东京大学医学部任助手。此一时间，他也兼任了美国卡内基研究所、美国国立卫生研究院的客座研究员，在许多美国研究机关以客座身份活动。1984年开始在京大专职，担任了京都大学基因实验设施的负责人。此后数十年，他又担任过弘前大学教授、京大研究科长、医学部学部长等职。2005年开始转为京大教授。本庶教授建立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架，他提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型。1992年，本庶首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献，曾在2013年被《Science》评为年度十大科学突破之首。花絮：日本京都大学，本庶佑和他团队的成员们。他们刚刚获知本庶佑先生被授予了2018年度诺贝尔生理学或医学奖。

156浏览量
原文链接
相关报告

  • 《2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-10-02
    • 2023年10月2日下午5点45分许，2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家Katalin Karikó及Drew Weissman 获奖，以表彰他们“发现了核苷基修饰，从而开发出了有效的抗COVID-19 mRNA疫苗”。2023年的诺贝尔奖单项奖金为1100万瑞典克朗（约合人民币734.62万元），相比去年增加了100万瑞典克朗。两位科学家也已凭此获得了多项大奖，包括2022年美国科学突破奖（Breakthrough Prize）、2021年拉斯克基础医学研究奖（The Lasker Awards）、2023年盖尔德纳奖等。 新冠疫情以来，辉瑞-BioNTech和Moderna的mRNA疫苗获得广泛应用，这种疫苗递送的mRNA能指导细胞制造新冠病毒刺突蛋白，从而引发人体抗体表现。但曾有几十年的时间里，mRNA疫苗被认为是不可行的，因为注射mRNA会诱发不必要的免疫反应，导致mRNA被即刻降解。而卡塔琳·卡里科和德鲁·魏斯曼在2005年前后发现，将mRNA中一种称为尿苷（uridine）的分子替换成类似的分子假尿苷（pseudouridine），就能避免这种免疫反应的发生。 诺贝尔生理学或医学奖小知识 从1901年到2022年，诺贝尔生理学或医学奖共颁发了113次。未颁发的9年分别是1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942年。113次颁奖中，40次为单独获奖者，34次为2人共享，39次为3人共享。从1901年至2022年，共225人获奖。最年轻的获奖者是加拿大科学家Frederick G. Banting，1923年因“发现胰岛素”获奖，时年32岁。最年长的获奖者是美国科学家Peyton Rous，1966年因“发现肿瘤诱导病毒”获奖，时年87岁。225位诺贝尔生理学或医学奖得主中，有12位女性。分别是1947年的Gerty Cori，1977年的Rosalyn Yalow，1983年的Barbara McClintock，1986年的Rita Levi-Montalcini，1988年的Gertrude B. Elion，1995年的Christiane Nüsslein-Volhard，2004年的Linda B. Buck，2008年的Fran?oise Barré-Sinoussi，2009年的Elizabeth H. Blackburn和Carol W. Greider，2014年的May-Britt Moser，以及2015年的屠呦呦。 截至2022年，无人获得过诺贝尔生理学或医学奖2次及以上。自1974年始，诺贝尔奖委员会章程明确规定，诺贝尔奖不颁发给去世科学家，除非去世发生在诺奖委员会发布获奖公告之后。2011年诺贝尔生理学或医学奖是迄今为止唯一的例外。当时诺奖委员会发现，当年获奖者之一Ralph Steinman，在获奖消息公布三天前已经去世。诺奖委员会研究章程后宣布，诺贝尔奖仍然颁发给Ralph Steinman，因为组委会发布获奖公告时并不知晓他的去世消息。 诺奖史上的“家庭”诺奖。夫妇：Gerty Cori和Carl Cori夫妇获得1947年的诺贝尔生理学或医学奖；May-Britt Moser和Edvard I. Moser夫妇获得2014年的诺贝尔生理学或医学奖；父子：Hans von Euler-Chelpin获得1929年的诺贝尔化学奖，其子Ulf von Euler获得1970年的诺贝尔生理学或医学奖；Arthur Kornberg获得1959年的诺贝尔生理学或医学奖，其子Roger D. Kornberg获得2006年的诺贝尔化学奖；Sune Bergstr?m获得1982年的诺贝尔生理学或医学奖，其子Svante P??bo获得2022年的诺贝尔生理学或医学奖。兄弟：Jan Tinbergen获得1969年的诺贝尔经济学奖，其弟Nikolaas Tinbergen获得1973年的诺贝尔生理学或医学奖。 本文内容转载自“知识分子， 科学网”微信公众号。 原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/r9DRuhB1ISaMcUX-BEw-2Q， https://mp.weixin.qq.com/s/daelhYJRhL-nIeqoK_C-NA
    726浏览量
    原文链接

  • 《2018诺贝尔生理学或医学奖：日美肿瘤免疫学先驱共同获奖》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-12-01
    • 10月1日17:30分许，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。艾利森现任美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任，同时也是癌症研究所（CRI）科学顾问委员会主任。研究方向主要针对T细胞的发展和活动机制，和肿瘤免疫治疗的新策略的发展。艾利森在免疫细胞的分子表面发现，一种名为CTLA-4的蛋白起到了“分子刹车”的作用，从而终止免疫反应。抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。基于该机理，第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。他的发现为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。本庶佑（Honjo Tasuku ，1942年1月27日－），日本医生、医学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学客座教授。 本庶佑于1992年发现T细胞抑制受体PD-1，2013年依此开创了癌症免疫疗法，功绩名列《Science》年度十大科学突破之首。 本庶是德国医学最高奖罗伯·柯霍奖的“科霍奖”得主。 詹姆斯·艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）肿瘤免疫疗法是如何帮助人类抗击癌症的？这种疗法距离消灭癌症还有多远的距离？在2014年6月的《环球科学》中，纪念斯隆－凯特林癌症中心黑色素瘤和免疫疗法部主任杰德·沃夏克为我们详细介绍了肿瘤免疫疗法的发展历程和作用机制。撰文 杰德·沃夏克（Jedd Wolchok）翻译 戴晓橙免疫系统的多重防御免疫系统可以遏制肿瘤，这并非新闻。早在100多年前，纽约癌症医院（New York Cancer Hospital，纪念斯隆－凯特琳癌症中心的前身）的外科医生威廉·科利（William Coley）就曾试图用高温杀死的细菌刺激免疫系统，从而对抗恶性肿瘤。科利发现，一些在癌症手术后发生感染的患者，存活的时间似乎更长，他由此猜想，病原体在机体内激起的免疫反应，可能也会对肿瘤造成影响。在接下来的几十年里，基础研究领域的科学家对免疫系统进行了深入的研究，揭示了人体防御系统的分子组成、其中的化学介质，以及精确控制该系统的分子开关。在研究的过程中，科学家逐渐了解了免疫系统是如何动员起来，进而去发现可能引起严重感染的病原体（例如细菌和病毒）的。同样重要的是，研究人员亦深入理解了免疫系统的“检查”与“平衡”机制，正是因为这些机制的存在，免疫反应才不至于失控，使过多的正常组织受到损伤。总而言之，科学家已经获得了足够的细节信息，知道了免疫系统如何应对肿瘤，而肿瘤又如何影响免疫系统。机体的第一层防御机制，包括了对抗细菌与病毒的非特异性免疫反应，这一过程由血液中的白细胞（如中性粒细胞和单核细胞）负责协调。这些细胞隶属于“固有免疫系统”（innate immune system），专门识别细菌或病毒中常见的分子结构——例如部分表面结构，或是有别于高等生物的DNA和RNA分子。尽管这些白细胞并不能特异性地识别并攻击某些蛋白结构，却能抵挡许多微生物的入侵，将其分解成小分子片段——即所谓的 “抗原”（antigen）。在这之后，免疫系统的其他成员便会将抗原视为异物，予以消灭。负责机体第二层防线的细胞，构成了我们的“适应性免疫系统”（adaptive immune system）。它们的工作始于对抗原的识别，继而发动更为精准的免疫攻击。如果攻击有效，机体就会产生对该种病原的“记忆”，一旦再次遇到相同的入侵病原，便能更轻易地将其击溃。T细胞和B细胞是适应性免疫应答的核心角色。T细胞有多种类型，但它们都发源于胸腺——一个位于胸部正中、心脏上方的组织。B细胞则来自骨髓，能够制造抗体。抗体分子与T细胞上一些特定的分子结构一样，都能够附着在特定的抗原上，免疫系统因此可以锁定目标，消灭细菌和表面带有抗原的受感染细胞。当机体识别并消灭有害病原时，固有免疫和适应性免疫若能通力合作，免疫系统便能达到最佳状态。此外，有一类T细胞还能长时间保留分子记忆，以便在相同的威胁再次出现时，更快地发起免疫应答。当然，癌症并不同于感染。癌细胞是发生了遗传变异等病理变化的自体细胞，但尽管如此，免疫系统还是能够识别出恶性肿瘤细胞。这是因为，后者会表达异常的分子碎片，对T细胞或者B细胞来说，这些分子碎片相当于异物。然而，在多种因素的作用下，机体对于癌症的免疫应答并没有产生显著的效果。多年以来，研究人员一直致力于刺激机体的免疫系统，强化其对癌症的免疫应答，然而，得到的结果并不稳定。最近，一些更有效、更稳定的治疗手段，将癌症的免疫治疗带到了一个新的方向。研究人员发现，有些时候，癌症可以与免疫系统的 “刹车”协同作用，显著抑制机体对恶性肿瘤细胞的免疫应答，而我们所说的“新方向”，正是瞄准免疫系统的“分子刹车”，使之失去效用。阻断免疫关卡遵循这一思路，科学家已经设计出一些治疗晚期癌症的药物。这种药物的诞生，得益于对一种名叫CTLA-4的蛋白的研究。许多T细胞都能表达CTLA-4蛋白，但是，只有当特定的T细胞识别出作用目标，同时接收到来自其他分子的启动信号时，该蛋白才会被激活。一旦激活，CTLA-4就会和其他蛋白协同作用，起到分子刹车，或是“检查点”的作用，防止过度活跃的免疫系统对机体造成破坏。我们可以从那些体内没有“检查点”的动物身上，窥见这一机制的必要性。经基因工程改造、体内缺乏CTLA-4蛋白的小鼠仅能存活3～4周。如果机体没有任何阻止免疫应答的机制，过度活跃的T细胞就将入侵机体所有的正常器官，将它们完全破坏。这一发表于1995年的研究成果表明，CTLA-4蛋白的永久性缺乏，将会引发灾难性的自身免疫反应。就在同一年，加利福尼亚大学伯克利分校的詹姆斯·艾利森（James Allison）提出假设：如果可以暂时抑制CTLA-4这一“分子刹车”的活性，是否就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积？艾利森和同事设计了验证性实验，他们向小鼠体内注入合成的抗体，以阻断CTLA-4的活性。结果显示，抑制CTLA-4，确实可以使多种肿瘤缩小——包括移植到实验动物上的结肠癌和肉瘤。另外一些实验显示，给实验小鼠注射抗CTLA-4的抗体，以及一种实试验性疫苗（该疫苗是由经过修饰的黑色素瘤细胞制造的）后，小鼠身上的黑色素瘤显著缩小了（疫苗的目的，正是激起机体对该种肿瘤的特异性免疫反应）。研究人员的下一步任务，是将这种名为“免疫检查点阻断”的技术，从实验室转移到对人体的治疗上来。艾利森在生物技术公司Medarex找到了志同道合的伙伴，该公司已研制出人类的CTLA-4抗体——最开始名叫“MDX-010”，也就是我们现在熟知的伊匹单抗（ipilimumab），并招募那些对其他疗法完全无应答的晚期癌症患者，开展临床试验。无论是在首批试验，还是一系列后续试验中，我们都能看到一些患者的肿瘤的体积明显缩小了。而在此之前，科学家对免疫疗法进行的早期评估，往往会得到令人困惑的结果。在对这些“异常”现象进行追踪调查后，研究人员发现，一旦涉及免疫治疗，评估肿瘤疗法是否有效的常规手段，都有可能产生误导作用。 疗效的评价对于标准的抗癌疗法，肿瘤学家往往很快就能判断某种疗法对患者是否有效。我们可以使用各种成像手段，如CT、PET（正电子发射断层扫描技术）或MRI（磁共振成像），来比较刚开始治疗时和治疗6周后肿瘤的大小变化。如果恶性肿瘤明显缩小，我们就可以选择继续治疗（因为我们知道这是有效的）；如若不然，我们便可以考虑采用其他疗法，或者干脆停止治疗。但对于免疫疗法，事情就不那么简单了。首先，我们需要足够的时间等待免疫系统激活，所以一般要等到治疗12周以后，我们才会去测量肿瘤大小的变化。而就算再加上6周的观察与治疗时间，CTLA-4阻断试验的结果依然不甚明朗。扫描结果显示，一些患者的肿瘤明显缩小了，而另一些患者的肿瘤却增大了——甚至还出现了新的肿瘤。然而，那些体内肿瘤增大了的患者，身体的感觉往往更好。经过免疫治疗后，患者体内的肿瘤为何会增大？现在我们有两种可能的解释：一是治疗没有效果；还有一种可能是，大量的T细胞和其他免疫细胞进入恶化组织，导致肿瘤变大了。换句话说，肿瘤的增大，恰恰代表治疗起了作用，只需再假以时日，肿瘤就会缩小。免疫疗法的疗效很难通过测量肿瘤体积来判断，因此，研究人员采用了一个既简单又重要的标准来评判伊匹单抗的疗效，将其作为最有说服力的分析结点，这一标准，就是“整体存活期”（overall survival，即患者的生存时间）。最新的临床试验结果显示，在接受伊匹单抗治疗后，20%以上的转移性黑色素瘤患者的病情在较长时间内得到了控制，治疗后的存活时间达到了3年以上。这一结果已相当令人瞩目，因为在伊匹单抗这样的现代药物出现之前，转移性黑色素瘤患者的中位预期寿命（median life expectancy）仅为7～8个月。事实上，一些较早参与试验的受试者——比如雪莉，在经过治疗后，已经生存了5年以上。与此同时，我们对免疫疗法的研究，已经推进到了第二个关键的分子刹车——PD-1上。这是一种存在于许多T细胞表面的分子。当PD-1与某些特定分子结合后，能迫使免疫细胞“自杀”（和与其密切相关的CTLA-4蛋白一样，PD-1也是一种行使正常生理功能的蛋白），从而终止正在进行的免疫反应。然而，一些肿瘤细胞进化出了一种防御机制，它们的表面带有能与PD-1蛋白结合的分子，从而诱导T细胞过早地进入自我破坏程序。如此一来，T细胞在攻击肿瘤细胞时，反而会接收到“自杀”的信号。肿瘤细胞已经练就了许多逃避免疫系统方法，而这只是其中之一。默克公司、医学免疫公司和基因泰克公司（Genentech）都各自研发了相关抗体，抑制肿瘤对PD-1的欺骗性诱导作用，从而“解救”与之对抗的T细胞。最近的临床试验结果显示，这些药物在30%以上的黑色素瘤患者中，都起到了长期性的缓解作用，在有些患者中，这种缓解作用甚至能持续好几年。并且，在这30%的患者中，还有一些是对伊匹单抗的治疗没有反应的。我在纪念斯隆-凯特琳癌症中心的几位同事，已经和其他机构的合作者一道，试验了PD-1阻断剂对一类肺癌患者的疗效：20%以上的受试者，体内的肿瘤都得到了持续性的抑制。我们在2013年11月报道了上述肺癌治疗的临床试验结果。事实证明，这成为了免疫疗法的转折点。那些曾对免疫疗法心存疑虑的医生们，再也不能将其当做一种“小众”的疗法——之前的那些试验，只能证明免疫疗法对几种特定的肿瘤有效（例如黑色素瘤和肾癌）。而今，免疫疗法在肿瘤治疗领域有了更广阔的前景。未来，免疫疗法很有可能和化疗、放疗一样，成为许多肿瘤的常规治疗手段。与绝大多数的肿瘤疗法一样，免疫疗法也会引起一些副反应。以使用抗CTLA-4药物的患者为例，很多患者会因免疫细胞释放的大量刺激性化学物质，产生皮肤和小肠的炎症反应，从而表现出红疹、肠绞痛和腹泻的症状。患者往往需要服用抑制免疫反应的类固醇药物（如强的松）来控制这些副作用。使用PD-1阻断药物的患者，也可能发生这类副反应——尤其是肾癌、肺癌和肝癌患者，但是，这些副反应的发生频率和严重性，都要比使用CTLA-4阻断剂时来得要低。幸运的是，使用抗炎药物，并不会影响这些抗肿瘤药物的疗效。炎症反应也可能引起更严重的问题。长期以来，研究人员们一直担心，免疫疗法使用的药物会使免疫反应越演越烈，以至于激发全面的自身免疫反应——在这种情况下，免疫系统会攻击很多正常组织，而机体却无法阻止。还好，与真正的自身免疫疾病不同，这些副作用似乎是暂时性的，一旦经过治疗，就不会复发。抗PD-1和CTLA-4的抗体似乎可以通过不同的途径，增强免疫系统对抗肿瘤的能力，因此，我们非常有必要研究一下，将两种药物一同使用，是否同样安全、有效。2007年的一项研究显示，在患有结肠癌和黑色素瘤的实验动物身上联用CTLA-4和PD-1阻断剂，比单独使用其中任何一种都更有效。因此，在2010年与耶鲁大学的马里奥·斯诺尔（Mario Sznol）合作进行的研究中，我们决定进行一项小范围的药物安全试验，在53位患有转移性黑色素瘤的受试者中，联合使用伊匹单抗和抗PD-1的抗体nivolumab。我们在去年的一个医学会议上报告了该项试验令人惊叹的研究结果。在接受了最优剂量的药物的治疗后，超过50%的受试者体内的肿瘤缩小了一半以上。与单独使用以上任一种抗体的患者相比，联用两种抗体收到了更明显的效果。诚然，患者身上表现出了更多的副反应，但都可以通过类固醇药物进行控制。我必须指出的是，这还只是小范围试验的初步结果，我们并不确定，当患者范围扩大、治疗时间延长，联用两种药物又会表现出什么样的疗效。目前，我们正在进行一项更大范围的联用药物试验，招募了900多位黑色素瘤患者。另外，还有一些研究人员，正在将这种“联合免疫疗法”应用到更多种肿瘤的治疗当中，其中包括肺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌和胰腺癌。研究表明，其他一些直接攻击肿瘤细胞的疗法——比如化疗或放疗——在杀伤肿瘤时，可以触发机体的固有免疫系统，而这能够强化免疫疗法的作用。对于肿瘤来说，这是一场完美的“末日风暴”，因为放化疗产生的肿瘤碎片，能更有效地被免疫系统识别和攻击。这种组合式的治疗，也使T细胞形成了对肿瘤细胞的记忆。加强了警惕性的T细胞，足以在治疗停止后的很长一段时间内，防止肿瘤的复发。此类联合性免疫疗法,还可进一步与其他正在研发中的免疫治疗手段联合使用——比如肿瘤疫苗，这种联合是否会带来更好的疗效，我们拭目以待。
    228浏览量
    原文链接