登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《外泌体在疫苗开发和递送中的潜在应用》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2022-11-18

  • 外泌体是由蛋白质、脂质、遗传信息、细胞因子和生长因子等组成的细胞衍生成分。在免疫调节、细胞间通讯和炎症反应中发挥重要作用。免疫调节通过生长因子、抗原和信号分子对损伤组织的再生、促进损伤常驻细胞的存活和修复、促进肿瘤微环境等产生下游效应。除了携带mRNAs、miRNAs、片段DNA、疾病抗原和蛋白质等生物信使之外，外泌体还调节内部细胞环境，促进下游细胞信号通路，以促进不同疾病的进展并诱导抗肿瘤效应。在本综述中，我们总结了疫苗如何在癌症和传染病背景下调节我们的免疫应答，以及外泌体作为疫苗递送载体的潜力。临床前和临床研究均表明，外泌体在血管生成、预后、肿瘤生长转移、基质细胞活化、细胞间通讯、维持细胞和系统稳态以及抗原特异性T和B细胞应答等过程中起决定性作用。本综述总结了基于外泌体的疫苗开发和递送的进展。

23浏览量
原文链接
相关报告

  • 《《科学》子刊：疫苗“拔罐”，效果百倍！科学家开发利用负压递送DNA疫苗的方法，可促进疫苗快速、高效响应》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-11-21
    • 近二十年来，以RNA、DNA为基础的各种核酸药物和疫苗开始大放异彩，尤其是在最近的新冠疫情中，mRNA疫苗实在是风头无两，不由得让大家对核酸疫苗的未来充满期待。 核酸与其他药物成分最大的不同在于，它需要在细胞内起效，因此如何将核酸递送至细胞质和细胞核的转染（transfection）就显得至关重要了。 近期，《科学进展》杂志发表了一项来自罗格斯大学科研团队的新成果，科学家们从“拔罐”中获得灵感，在注射DNA后施加负压，竟然能够大幅度提升免疫效果，可达单纯注射的百倍以上[1]。 轻轻一“吸”，就能让免疫反应更快更强，实在是厉害了！ 体内核酸转染，有几种常用的方法。使用病毒转染效率很高，但是存在免疫原性和生物安全的隐患；RNA递送常用聚合物或脂质纳米颗粒封装，而DNA比RNA更加稳定，无需担心被核糖核酸酶降解，不需要这种包装，近年来更常用的是电穿孔（EP）技术。 EP使用几百伏特/厘米的高强电场来瞬时穿透细胞膜，诱导细胞摄取。但是电脉冲会导致使用部位的肌肉收缩、疼痛和组织损伤，对于携带植入式电子设备的人来说也是无法考虑的。另外，EP使用起来也不容易，需要专业培训和设备支持。 那么有没有更好的、更容易使用的转染方法呢？ 研究者将表达荧光蛋白的质粒注射到大鼠背部，并立刻以65kPa负压抽吸30s。这个压力并不过强，可以看到小鼠的皮肤只是略有拉伸（好像小时候用吸管吸自己手的我）。 令人惊讶的是，只是“拔了个罐”，竟然就能够大幅度提升质粒的表达，绿色荧光蛋白的表达不仅出现得更早，表达量也增加了。 研究者还改变了各种条件，发现质粒的表达与负压施加的时间、注射的DNA的量、使用的设备都没有关系，只与压力大小有关。 为什么施加负压就会有如此好的转染效果呢？另外一项研究给了我们可能的答案。当细胞发生机械应变，也就是被拉伸变性的时候，可以激活形成内吞相关的结构，以维持细胞膜的稳态[2]。正是这个过程增加了细胞的摄取。 接下来，研究者们测试了“拔罐”能否增强新冠DNA疫苗的效力。第一组大鼠在第0天和第14天只注射疫苗；第二组在第0天注射疫苗+负压；第三组则是注射两次疫苗+负压。在第0天、第14天和第29天抽血进行ELISA测定。 从数据图中可以看出，“拔罐”真的非常有效，大鼠血清中的抗体水平大幅度提高。值得注意的是，在第29天测得的数据，施加负压的大鼠，注射一次疫苗和注射两次疫苗的免疫反应没有统计学差异，可以说“拔罐”的加成是非常强了。 此外，65kPa、30s的负压并不会造成组织损伤，和仅接受注射的皮肤组织差不多。研究者在论文中认为这个强度和常用于去黑头的医美项目基本差不多（小气泡是吧小气泡）。 研究者认为，这种新的转染方法便宜好学，达成的效果也可以说是又快又好，以后不仅可以用于疫苗，对于需要快速应对的疾病也是很好的治疗手段。
    143浏览量
    原文链接

  • 《程柯团队开发基于外泌体的吸入式新冠疫苗，可诱导粘膜免疫，且室温下稳定》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-07-11
    • 新冠肺炎（COVID-19）的全球大流行，严重影响人们的生命健康和社会经济发展。在全球范围内，目前至少有36款新冠疫苗在一个及以上的国家获得批准。这些疫苗的绝大多数是通过肌肉注射进行接种，接种后产生在血液中循环的抗体。但新冠病毒（SARS-CoV-2）主要通过飞沫经呼吸道黏膜传播，经肌肉注射的新冠疫苗不一定会引发有效的黏膜反应。 此外，一些新冠疫苗需要低温冷冻状态下才能运输和储存（例如辉瑞/BioNTech和 Moderna生产的mRNA疫苗）。 如果能开发出这样一款新冠疫苗——可以有效刺激粘膜免疫，还能无创或无针接种，并且能在常温下长期稳定，就能弥补当前新冠疫苗的不足。 2022年7月4日，北卡罗莱纳州立大学程柯团队在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 发表了题为：Exosomes decorated with a recombinant SARS-CoV-2 receptor-binding domain as an inhalable COVID-19 vaccine 的研究论文【1】。 该研究设计了一种基于外泌体（exosome）的可吸入的新冠疫苗，并进行了临床前测试，该新冠疫苗可在冻干后在室温下稳定超过3个月。 该新冠疫苗由与肺源性外泌体结合的重组新冠病毒受体结合域（RBD）组成，能够增强 RBD 在呼吸道和肺部的保留。 在小鼠实验中，该疫苗在小鼠肺部诱导了 RBD 特异性 IgG 抗体、粘膜 IgA 反应以及具有 Th1 样细胞因子表达谱的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，并在新冠假病毒攻击后清除这些假病毒。在仓鼠实验中，接种两剂疫苗能够减轻活新冠病毒攻击导致的严重肺炎并减少了炎症浸润。 因此，该研究开发的这种吸入式、室温稳定的病毒样颗粒（外泌体）疫苗，可作为有前景的新冠候选疫苗。 新冠病毒（SARS-CoV-2）的刺突蛋白（S蛋白）的  S1 亚基中的受体结合域（RBD）与宿主气道上皮细胞的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，然后通过 S2 亚基将新冠病毒和宿主细胞膜融合，进而感染宿主细胞。这使得 RBD 成为中和抗体和疫苗的特异性靶标。之前的研究也证实了 RBD 扩展为有效的中和抗体靶点，中和抗体与 RBD 结合能够抑制新冠病毒附着和进入宿主细胞。 然而，单独使用 RBD 并不能实现特定的靶向递送，也不能避免降解或快速清除。RBD 必须通过药物递送载体来保护从而增加其向抗原呈递细胞（APC）的剂量。 病毒样颗粒（VLP）和纳米颗粒（NP）都是强大的药物递送载体。外泌体（exosome）是一种在体内发现的天然存在的细胞外囊泡结构，这使其成为靶向药物递送的天然和理想的递送载体。外泌体内通常携带来自亲本细胞的 RNA、蛋白质和脂质，还表达了来自亲本细胞的表面蛋白和受体蛋白，因此在靶向相同组织的细胞上具有优势。此外，还可以通过对外泌体进行修饰使其表面表达特定的蛋白质或多肽以增强其靶向性。 在这项研究中，程柯团队从人类肺供体中提取了肺球状细胞（LSC），这些细胞的再生能力已在啮齿动物模型中得到证实，并正在人类临床试验（HALT-IPF，人类自体肺干细胞移植治疗特发性肺纤维化）中进行测试。 2020年2月，程柯团队曾在 Nature Communications 期刊发表论文【2】，在特发性肺纤维化（IPF）小鼠模型中证实，肺球状细胞来源的外泌体（LSC-Exo）能够安全有效地促进肺部修复。LSC-Exo 是一种可用于肺部治疗的天然纳米颗粒。 利用 LSC-Exo 和 RBD 的特性，程柯团队将 RBD 结合到 LSC-Exo 上，构建了表面表达 RBD 的外泌体——RBD-Exo，其可作为一种吸入式疫苗，这也是一种模拟病毒形态的病毒样颗粒（VLP）。 与已报道的肌肉注射的新冠疫苗相比，吸入式 RBD-Exo 疫苗，可诱导产生针对新冠病毒的中和抗体，并触发粘膜免疫系统产生抗原特异性分泌型 IgA（SIgA）和 T 细胞反应，并抑制肺上皮细胞对新冠病毒的摄取。 在小鼠实验中，该疫苗在小鼠肺部诱导了 RBD 特异性 IgG 抗体、粘膜 IgA 反应以及具有 Th1 样细胞因子表达谱的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，并在新冠假病毒攻击后清除这些假病毒。在仓鼠实验中，接种两剂疫苗能够减轻活新冠病毒攻击导致的严重肺炎并减少了炎症浸润。 当前的新冠疫苗需要低至 –20 °C 或 –70 °C 的温度进行保存和运输，以确保稳定性。然而，在保存和运输过程中保持这样的低度代价高昂，还需要具有温度控制的专用容器。此外，这些疫苗必须储存在冷冻柜中以保持效力和保质期，而许多社区医院和疫苗接种点没有合适的设施或空间来容纳这些冷冻柜，从而限制了疫苗的分发。因此，室温和可冻干疫苗在室温下稳定，延长了保质期，因此可以降低保存和运输成本，促进疫苗的分发和获取。 总的来说，该研究开发的这种吸入式、室温稳定的病毒样颗粒（外泌体）疫苗，可作为有前景的新冠候选疫苗，值得未来的研究和开发。
    141浏览量
    原文链接