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《Cell | 精氨酸促癌作用的关键结合蛋白RBM39》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-08

  • 2023年10月6日，瑞士巴塞尔大学Michael N. Hall团队在Cell上发表题为Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39的文章，发现了介导精氨酸促癌作用的关键蛋白RBM39。

    研究人员发现精氨酸水平是肝癌形成所必需的。在小鼠和人类肝癌组织中，尽管精氨酸合成基因下调，但精氨酸水平却显著升高。这项研究阐明了精氨酸积累通过RBM39介导驱动代谢重编程和肝癌发生。靶向精氨酸-RBM39信号是一种有潜力的肝癌和其他肿瘤治疗策略。




    本文内容转载自“ immunity速读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/pMixSgr_6rF5Pd6moA92Sw

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423010322
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  • 《Nature：揭示Shieldin蛋白复合物在DNA修复中起关键性作用》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-22
    • 在一项新的里程碑研究中，来自加拿大多伦多大学、英国伦敦癌症研究所、荷兰癌症研究院和瑞士伯尔尼大学的研究人员分析了乳腺癌细胞和携带着BRCA1基因突变的小鼠。他们利用前沿的CRISPR/Cas9基因操纵技术寻找导致癌细胞对PARP抑制剂药物奥拉帕尼（olaparib）和talaoparib以及铂类化疗药物顺铂（cisplatin）产生耐药性的基因突变。 通过一番艰苦的实验，这些研究人员能够找出导致耐药性产生的关键性基因突变，这些突变对哪些蛋白产生影响，并揭示出这些蛋白在细胞中发挥的作用。他们发现细胞中的一种全新的蛋白复合物能够保护断裂DNA的末端并且控制着这种断裂DNA的修复方式，而且这种被命名为Shieldin的蛋白复合物由新鉴定出的蛋白SHLD1、SHLD2和SHLD3组成。 当保持完整时，这种新发现的Shieldin复合物通过结合到断裂DNA上，促进癌细胞试图以一种让它们对PARP抑制剂和铂类化疗药物敏感的方式修复它们的DNA。 这些研究人员发现在健康的细胞中，这种复合物附着在断裂DNA的末端上，因此这种断裂DNA的“平端（blunt end）”必须被直接地连接在一起，这是一种更快更麻烦的DNA修复方法，而且它有时也是在免疫反应期间制造合适类型的抗体所必需的，因此，当这种蛋白复合物发生突变时，它能够导致免疫相关疾病。 当将突变引入到这种Shieldin复合物的组分中时，这会阻止这种复合物形成和也会阻止它保护断裂DNA的末端，这样细胞能够通过不同的方法自由地修复DNA，这就意味着PARP抑制剂不再是有效的。具体而言，他们发现，当这种突变被引入时，在实验室培养的和小鼠体内的癌细胞利用一种替代的方式修复DNA，并且快速地对PARP抑制剂产生耐药性。 PARP抑制剂是一类非常有前途的药物，这是因为它们利用了一些癌症的一种主要的弱点---癌细胞利用一种对PARP抑制剂敏感的修复方法修复它们的DNA。而且基于这种脆弱性，传统的铂类化疗药物也正在以一种更加针对性的方式加以使用。 PARP抑制剂药物奥拉帕尼在美国和欧洲被批准用于治疗具有BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌，并且看起来有望治疗一些前列腺癌，因此如果经证实Shieldin复合物发生的突变导致临床治疗失败，那么这项研究的结果可能对癌症治疗产生广泛的影响。
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  • 《科学家首次揭示RNA结合蛋白DDX5在体细胞重编程的关键作用》
    • 来源专题：再生医学与健康研发动态监测
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2017-07-26
    • 　1月19日，国际学术期刊《细胞干细胞》(Cell　Stem　Cell)在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院姚红杰课题组的最新研究成果(RNA　Helicase　DDX5　Inhibits　Reprogramming　to　Pluripotency　by　miRNA-based　Repression　of　RYBP　and　its　PRC1-dependent　and　-independent　Functions)。该文章首次揭示了RNA结合蛋白(RBP)DDX5对体细胞重编程的重要作用和调节机制，这将加深人们对RBP介导细胞命运决定的认识。 　　RBPs不仅在维持细胞内稳态有重要的功能，在分化和维持细胞特性等方面也发挥着重要作用。尽管RBPs功能的多样性和必要性几乎涉及了RNA代谢的所有过程，但RBPs在细胞命运转变中的机制有待进一步研究。2006年，日本科学家山中伸弥成功建立了诱导多能干细胞(iPSCs)技术，实现了将成体细胞转化为具有多种分化潜能的iPS细胞，对临床医学具有指导意义，山中伸弥因此获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。然而，体细胞重编程是一个非常复杂的过程，必需克服重重障碍，才能抵达终点，成为具有干性的细胞。近年来研究者们热衷于探索其中的阻碍因素，表观遗传是其中一个重要的因素。对于DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、microRNA等表观遗传修饰以及转录因子调控体细胞重编程的研究已有很多的报道，但是RBPs在细胞命运转变，尤其在体细胞重编程过程中所发挥的功能还不为人所知。 　　姚红杰课题组研究发现，重编程过程中，虽然RBP　DDX5的表达逐步上升，但却发挥着抑制重编程的作用。DDX5功能缺失通过影响微小RNA(microRNA)125b的表达水平，从而上调非经典PRC1复合物里的RING1和YY1结合蛋白(RYBP)的表达水平。DDX5功能缺失和RYBP过表达在重编程早期影响间质细胞向上皮细胞转变，在重编程晚期影响多能性基因的激活。研究发现，DDX5功能缺失上调RYBP，从而进一步促进了组蛋白H2A赖氨酸K119位点的泛素化(H2AK119ub1)的水平，并促进H2AK119ub1富集到部分胚层分化特异基因的转录起始位点上，并抑制这类基因的表达。 　　研究团队进一步发现，RYBP存在于两个完全不同的复合物中，一部分RYBP与多梳抑制复合物1(PRC1复合物)存在于同一个复合物中，可能发挥抑制部分胚层分化基因的作用;而另一部分RYBP与多能性因子OCT4存在于同一个复合物，发挥基因激活的作用。此外，科研人员发现，RYBP在基因组中的结合位点有很大一部分与OCT4的结合位点相重叠，而且RYBP有利于招募OCT4到组蛋白去甲基化酶基因Kdm2b的启动子区，并激活内源多能性基因的表达从而促进体细胞重编程，此功能是PRC1非依赖性的。 　　该研究揭示了RBP　DDX5在调节体细胞重编程中的重要功能，并突出了Ddx5-microRNA-125b-Rybp上下游关系在体细胞重编程中的重要性。该研究首次揭示了RNA结合蛋白在体细胞重编程中的调控作用，同时揭示了RNA结合蛋白与表观遗传信息之间的crosstalk在细胞命运转变中发挥重要作用，为细胞命运转变的机制研究和技术开发提供了新思路。 　　该项目得到了国家自然科学基金委、科技部、广东省及广州市等经费的支持。
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