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《PNAS：揭示新冠病毒劫持宿主细胞因子NRP1来感染人体细胞》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-06-26

  • 在一项新的研究中，来自英国布里斯托尔大学、爱沙尼亚塔尔图大学和澳大利亚昆士兰大学的研究人员研究了SARS-CoV-2（造成COVID-19大流行的冠状病毒）如何操纵宿主蛋白以渗透到人体细胞中。在确定神经菌毛素-1（Neuropilin-1, NRP1）是SARS-CoV-2感染的宿主因子后，他们描述了这种冠状病毒如何破坏宿主细胞途径以感染人类细胞。相关研究结果于2022年6月13日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“ESCPE-1 mediates retrograde endosomal sorting of the SARS-CoV-2 host factor Neuropilin-1”。

    SARS-CoV-2继续对全世界的社区和行业产生重大影响。为了寻找阻断SARS-CoV-2感染的创新策略，这些作者发现作为宿主细胞表面上的一种重要受体，NRP1被SARS-CoV-2劫持以增强感染。

    NRP1是一种动态受体，通过识别含有特定神经菌毛素结合序列的蛋白（称为配体）来感知微观的细胞环境。通过模拟这种神经菌毛素结合序列，SARS-CoV-2能够破坏这种受体以增强它进入和感染人体细胞。

    在这项新的研究中，在论文共同通讯作者、布里斯托尔大学生命科学学院生物化学系教授Peter Cullen博士、Cullen实验室高级研究员Boris Simonetti博士和Cullen实验室研究助理James Daly博士的领导，这些作者如今确定NRP1及其配体在宿主细胞内被一种称为ESCPE-1的蛋白复合物运输。这种蛋白复合物捕获NRP1并调节它在细胞内不同区室之间的运输。

    这一途径的功能仍不完全清楚，但是这些作者发现发现，使用基因编辑从人类细胞中去除ESCPE-1，有效地阻止了大约50%的SARS-CoV-2感染，表明这一过程在感染过程中被这种病毒劫持是有益的。

    Pete、Boris和James解释说，“这项新的研究代表了对这种大流行性冠状病毒的理解的进步，以及它如何破坏宿主生物学以感染细胞。SARS-CoV-2使用的这一途径的确定为设计治疗性干预措施开辟了途径，这些干预措施可以防止ESCPE-1和NRP1与这种病毒的刺突蛋白结合以减少感染。”

    参考资料：

    Boris Simonetti et al. ESCPE-1 mediates retrograde endosomal sorting of the SARS-CoV-2 host factor Neuropilin-1. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2201980119.

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/5cf7e29978cc.html
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  • 《Cell：重大进展！鉴定出冠状病毒劫持来感染人类细胞的关键宿主分子》
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    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-12-09
    • 当冠状病毒---包括导致新型冠肺炎（COVID-19）的SARS-CoV-2病毒---感染人时，它会劫持人体的细胞，利用细胞的分子机制来维持自身的生存和传播。在一项新的研究中，来自美国格拉斯通研究所和陈-扎克伯格生物中心的研究人员与加州大学旧金山分校和Synthego公司的科学家合作，鉴定出人体细胞中冠状病毒用来生存的关键分子过程。他们报告说，用药物靶向这些过程，不仅可以治疗COVID-19感染，还可以治疗其他现有和未来的冠状病毒。相关研究结果于2020年12月8日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Genetic screens identify host factors for SARS-CoV-2 and common cold coronaviruses”。 论文共同通讯作者、格拉斯通病毒学研究所主任Melanie Ott博士说，“我们的研究的独特之处在于，我们并不只是研究SARS-CoV-2，而是同时研究其他冠状病毒。这让我们对可以广泛抑制许多冠状病毒的药物靶点有了很好的了解。” 作为一个庞大的病毒家族，冠状病毒包括引发普通感冒的冠状病毒和引发更严重症状的冠状病毒。2002年造成致命SARS疫情的SARS-CoV病毒就是一种冠状病毒，此外在中东地区造成MERS疫情的MERS-CoV病毒也是一种冠状病毒。 论文共同通讯作者、陈-扎克伯格生物中心首席研究员Andreas Puschnik博士说，“现在已经有多次冠状病毒疫情爆发，所以很明显这个病毒家族具有很高的流行潜力。COVID-19并不是我们要面对的最后一种冠状病毒感染。” 对冠状病毒进行比较和对比 与所有病毒一样，冠状病毒只能在宿主细胞内生长，它们依靠宿主细胞的分子进行增殖。正因为如此，这些作者希望将目标锁定在病毒用来生存的人类分子上，而不是病毒本身的成分。 在这项新的研究中，他们用SARS-CoV-2或其他两种引起普通感冒的冠状病毒（HCoV-229E和HCoV-OC43）感染人类细胞，这三种冠状病毒都能杀死这些细胞。接下来，他们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术让这些细胞发生突变，并研究了哪些突变让它们不易受到这些冠状病毒的伤害。 Puschnik解释说，“我们推断，少数能够在这些感染中存活下来的细胞大概是这些冠状病毒用来感染它们或增殖的宿主分子发生了突变。” 一些结果并不令人惊讶。例如，已知SARS-CoV-2需要人类ACE2受体才能进入人体细胞。因此，ACE2基因发生突变的细胞不再被SARS-CoV2感染或杀死。 但是，其他发现则出乎意料。这些作者发现，某些基因突变阻止了这三种冠状病毒成功感染和杀死人体细胞。这些突变发生在已知控制人体细胞中两种脂质分子---胆固醇和磷脂酰肌醇磷酸酯（phosphatidylinositol phosphate, PIP）---平衡的基因上。 胆固醇是一些病毒进入细胞所需要的，但是当这项研究开始时，它还没有在冠状病毒的背景下进行研究。同样，已知PIP在形成病毒经常用来进入细胞内部和周围的小囊泡中起着作用，但它之前并没有与SARS-CoV-2直接相关联在一起。 通向药物开发的道路 为了验证与胆固醇和PIP相关的基因对冠状病毒感染的重要性这些作者设计了完全缺乏这些基因的人类细胞，并用冠状病毒感染它们。缺少这些基因的细胞受到保护，不会被这三种冠状病毒感染。同样，当他们使用现有的化合物来破坏PIP或胆固醇的平衡时，这些细胞也不太容易被任何一种冠状病毒感染。这些结果表明，靶向胆固醇或PIP可能是对抗多种冠状病毒的一个有前途的策略。 Ott说，“对于病毒来说，传统的观点是，我们针对独特的病毒靶点设计药物，这意味着每次有新的病毒时，开发一种药物都需要时间。如果我们能开发出一些更广泛的靶向宿主细胞分子的抗病毒药物，这将大大有助于我们更好地应对未来的大流行性病毒。” 然而，在这三种被研究的冠状病毒中，并非所有的结果都是一样的。SARS-CoV-2感染所需的一些人类分子并不是这两种普通感冒冠状病毒所需要的，反之亦然。这些发现可能有助于解释是什么让SARS-CoV-2比其他两种冠状病毒更致命。 还需要开展更多的研究工作来测试靶向PIP和胆固醇的药物的有效性，以及它们是否能够有效地阻止冠状病毒的生长而不会造成危险的副作用。这些作者还希望使用其他冠状病毒--包括SARS-CoV和MERS-CoV--重复筛查，以确定他们所确定的新靶标有多普遍。 Ott和Puschnik一致认为，这项新的研究是由于来自许多实验室的研究人员毫不犹豫地走到了一起才成为可能。Puschnik拥有研究病毒宿主因子的专业知识，但没有机会进入研究SARS-CoV-2所需的生物安全三级（BSL-3）实验室。今年早些时候，Ott正牵头在格拉斯通研究所开设这样一个实验室，并提出合作。Synthego公司的科学家们提供了研究这些冠状病毒所需的基因改造细胞，格拉斯通研究所高级研究员Nevan Krogan博士帮助分析CRISPR-Cas9筛选的结果。 Puschnik说，“每个人都完全愿意挽起袖子，集中资源，共同努力，帮助为更好地理解COVID-19做出贡献。”
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  • 《Cell：揭示新冠病毒破坏人体细胞的剪接、翻译和蛋白运输，从而抑制人体抗病毒防御》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
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    • 在世界进入COVID-19大流行半年多的时候，医生和科研人员对这种疾病的主要症状---咳嗽、发烧、呼吸急促和疲劳等---有了相当好的了解。但是，对治疗症状同样重要的是，要了解导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2在人体细胞中做了什么而让人如此生病。 像所有病毒一样，SARS-CoV-2闯入宿主细胞，劫持它的资源和分子机器来制造更多的病毒。从进化的角度来说，成功存活下来的病毒能够有效地躲避宿主细胞的防御，但又不直接杀死它们（毕竟，病毒需要细胞保持活力才能增殖）。 人体细胞（更广泛地说，哺乳动物细胞）有内置的防御机制来应对病毒感染。细胞中病毒遗传物质的存在会触发一连串的事件，导致一组称为干扰素的蛋白的产生和分泌，所产生的干扰素试图抑制感染，并通知邻近的细胞有威胁存在。人们已发现，具有重症COVID-19症状的患者也表现出低水平的干扰素反应，这表明干扰素反应对对抗病毒至关重要。SARS-CoV-2如何抑制这些正常的防御机制？ 如今，在一项新的研究中，来自美国加州理工学院和佛蒙特大学等研究机构的研究人员确定了SARS-CoV-2病毒让人体细胞丧失能力的机制：这基本上使得人体细胞的报警系统失效，从而无法呼救附近细胞的帮助，也无法提醒附近细胞存在感染。了解这种病毒如何导致细胞水平上的功能障碍，为如何对抗它提供了新的见解。相关研究结果于2020年10月8日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 disrupts splicing, translation, and protein trafficking to suppress host defenses”。论文通讯作者为加州理工学院生物学教授Mitchell Guttman博士和佛蒙特大学医学院研究员Devdoot Majumdar博士。 SARS-CoV-2病毒会产生大约30种病毒蛋白。在这项新的研究中，Guttman实验室检查了其中的每一种，并绘制了它们如何与实验室培养皿中培养的人体细胞内的分子成分相互作用。他们发现SARS-CoV-2蛋白会攻击三个关键的细胞过程，以破坏人类蛋白的产生。 论文共同第一作者、佛蒙特大学的Emily Bruce说，“病毒太了不起了。病毒和宿主细胞不断进行进化军备竞赛，以战胜对方。SARS-CoV-2已进化出复杂而特殊的方法来使宿主细胞丧失功能，而不会直接杀死它们，这样这种病毒仍然可以利用宿主细胞达到它自己的目的。” 先介绍一些基本的细胞生物学背景：细胞核容纳着细胞的遗传物质（基因组DNA）。细胞基因组可以被看作是一本综合性的指导手册，比如它的“章节”可能被命名为“如何发送信号”或者“在病毒感染的情况下该怎么做”。细胞的其余部分包含合成执行这些指令的蛋白（如干扰素）的分子机器。 将DNA指令转化为有用的蛋白的过程被称为生物学的“中心法则”。第一步是转录，即细胞核中的一段DNA被读取并产生一种称为mRNA的分子，mRNA可以离开细胞核并迁移到细胞的其余部分。在从细胞核中迁出之前，mRNA通常会在一种称为“剪接（splicing）”的过程中重新组装和“成熟”。 当mRNA从细胞核中输出后，细胞中的一种称为核糖体的分子机器会附着在成熟的mRNA上，读取它，并通过一种称为翻译的过程制造相应的蛋白。 其中的一些蛋白可以从初始的细胞中迁移出去而向其他细胞传递信息，比如警告病毒感染的存在。在这种情况下，另一种称为信号识别颗粒（signal recognition particle, SPR）的分子机器就会发挥作用：它作为一种运输系统，协助蛋白从细胞内移动到细胞外。这就是所谓的蛋白运输。 Guttman实验室发现SARS-CoV-2蛋白在多个阶段干扰了这整个过程。这种病毒的一些蛋白阻止人体细胞mRNA完全剪接和正确组装。另一些蛋白则堵塞了核糖体，使得它无法形成新的蛋白。还有一些SARS-CoV-2蛋白干扰信号识别颗粒，从而阻止蛋白运输。 堵塞核糖体的病毒蛋白叫做NSP1。值得注意的是，这些研究人员发现，NSP1阻止人类mRNA进入核糖体，但允许病毒mRNA顺利通过。每一种病毒mRNA在它的开始处都包含遗传签名（genetic signature），该遗传签名像存取密码那样起作用，使得每种病毒mRNA有效地劫持核糖体来制病毒蛋白，而不是人体蛋白。鉴于病毒生产依赖于这种遗传签名，它可能代表了一种强效的用于开发抗病毒疗法的靶标。 Guttman说，“SARS-CoV-2破坏的每一种过程---剪接、翻译和蛋白运输---对于将人类的遗传物质转化为蛋白质非常重要，它们对于人类生物学来说是必不可少的。事实上，这些过程中每一种的发现都分别导致了诺贝尔奖的颁发。这些过程对生命至关重要。没有它们，我们就无法生存。SARS-CoV-2以非常特殊的方式进化，使得这些过程失去功能，破坏它们的功能。” 论文共同第一作者、Guttman实验室研究生Abhik Banerjee说，“我们的研究说明了基础科学研究的重要性，并建立了一条管道来解决未来新出现的RNA病毒。此外，它还说明了加州理工学院和科学界其他地方的科学合作氛围是非常好的。” 论文共同第一作者、Guttman实验室研究员Mario Blanco对此表示同意，“我们研究SARS-CoV-2蛋白识别人类RNA靶标的能力使得我们能够在没有事先证据的情况下确定这些机制。我们在这项研究中开发的方法措施将使得我们能够将这些相同的过程应用于新出现的疾病，甚至是目前存在的我们对作用机制缺乏深刻理解的病毒。”
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