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《PNAS：揭示新冠病毒劫持宿主细胞因子NRP1来感染人体细胞》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-06-26

  • 在一项新的研究中，来自英国布里斯托尔大学、爱沙尼亚塔尔图大学和澳大利亚昆士兰大学的研究人员研究了SARS-CoV-2（造成COVID-19大流行的冠状病毒）如何操纵宿主蛋白以渗透到人体细胞中。在确定神经菌毛素-1（Neuropilin-1, NRP1）是SARS-CoV-2感染的宿主因子后，他们描述了这种冠状病毒如何破坏宿主细胞途径以感染人类细胞。相关研究结果于2022年6月13日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“ESCPE-1 mediates retrograde endosomal sorting of the SARS-CoV-2 host factor Neuropilin-1”。

    SARS-CoV-2继续对全世界的社区和行业产生重大影响。为了寻找阻断SARS-CoV-2感染的创新策略，这些作者发现作为宿主细胞表面上的一种重要受体，NRP1被SARS-CoV-2劫持以增强感染。

    NRP1是一种动态受体，通过识别含有特定神经菌毛素结合序列的蛋白（称为配体）来感知微观的细胞环境。通过模拟这种神经菌毛素结合序列，SARS-CoV-2能够破坏这种受体以增强它进入和感染人体细胞。

    在这项新的研究中，在论文共同通讯作者、布里斯托尔大学生命科学学院生物化学系教授Peter Cullen博士、Cullen实验室高级研究员Boris Simonetti博士和Cullen实验室研究助理James Daly博士的领导，这些作者如今确定NRP1及其配体在宿主细胞内被一种称为ESCPE-1的蛋白复合物运输。这种蛋白复合物捕获NRP1并调节它在细胞内不同区室之间的运输。

    这一途径的功能仍不完全清楚，但是这些作者发现发现，使用基因编辑从人类细胞中去除ESCPE-1，有效地阻止了大约50%的SARS-CoV-2感染，表明这一过程在感染过程中被这种病毒劫持是有益的。

    Pete、Boris和James解释说，“这项新的研究代表了对这种大流行性冠状病毒的理解的进步，以及它如何破坏宿主生物学以感染细胞。SARS-CoV-2使用的这一途径的确定为设计治疗性干预措施开辟了途径，这些干预措施可以防止ESCPE-1和NRP1与这种病毒的刺突蛋白结合以减少感染。”

    参考资料：

    Boris Simonetti et al. ESCPE-1 mediates retrograde endosomal sorting of the SARS-CoV-2 host factor Neuropilin-1. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2201980119.

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/5cf7e29978cc.html
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相关报告

  • 《Cell：揭示新冠病毒在受感染的宿主细胞中启动病毒复制机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-10-17
    • 人们对 SARS-CoV-2 冠状病毒在感染过程中如何启动它的复制过程尚不完全清楚。在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹研究所等研究机构的研究人员首次发现人类蛋白 SND1 与SARS-CoV-2蛋白 NSP9 共同作用，激发了受感染细胞中的这种病毒基因复制程序。他们吃惊地发现，NSP9 是产生新病毒遗传物质的第一块基石。这些发现对进一步的基础研究意义重大，但也可能为治疗 COVID-19 和冠状病毒引起的其他传染病开辟新的途径。相关研究结果于2023年10月3日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“SND1 binds SARS-CoV-2 negative-sense RNA and promotes viral RNA synthesis through NSP9”。 SARS-CoV-2 是导致 COVID-19 疾病的冠状病毒，迄今已造成全球近 700 万人死亡。这种 病毒的RNA基因组 含有构建新病毒拷贝的指令。当 SARS-CoV-2 感染宿主细胞时，它会接管细胞的基因表达机制来进行自我复制和增殖。这就需要构建多种类型的病毒 RNA，每种 RNA 在这种病毒的复制周期中都有特定的作用。 在这项新的研究中，论文通讯作者Mathias Munschauer领导的一个研究团队重点研究了不同的 SARS-CoV-2 RNA 与人类宿主细胞蛋白之间的相互作用。 Munschauer解释说，“虽然我们已经对这种病毒的自身蛋白的功能有了很多了解，但我们仍在研究受感染人体细胞中的蛋白如何影响SARS-CoV-2的复制能力。” 论文共同第一作者、Munschauer实验室博士后Nora Schmidt说，“我们发现，一种名为 SND1 的宿主蛋白能够识别一种特定类型的称为负链RNA的病毒 RNA。这种负链RNA 是扩增新病毒 RNA 分子的模板，但不会被翻译成蛋白。” 加入 SARS-CoV-2 教科书 经证实SND1 对这种病毒在人体细胞内有效复制病毒 RNA 至关重要。它不仅能与负链病毒 RNA 合成模板结合，还能与一种名为 NSP9 的病毒蛋白相互作用。 论文共同第一作者Yuanjie Wei高兴地报告说，“我们的研究发现了一个关键细节。在人类因子SND1的刺激下，这种病毒利用自身的蛋白NSP9作为引物，启动了RNA的产生。” 通过 SND1，这些作者描述了第一种被确认能够识别负链病毒 RNA 的宿主蛋白。他们还首次能够证实这种人类蛋白与 SARS-CoV-2 RNA 的结合及其与 NSP9 的相互作用有助于启动病毒复制。如果宿主因子 SND1 缺失，NSP9 启动病毒 RNA 合成的功能就会受损，病毒 RNA 的产生效率就会降低。 这些作者总结说，这些发现令人吃惊，促使人们对教科书中关于冠状病毒的知识进行更新。除了基础研究之外，未来医学也将受益于新的治疗靶标。此外，有证据表明，SND1 基因的罕见序列变异可能与严重的 COVID-19 感染和住院治疗有关。 在这种情况下，还需要进一步的研究。将来分析 SND1 和 NSP9 的功能是否在其他冠状病毒中得到保留，或者人类蛋白 SND1 是否也会刺激其他导致人类疾病的 RNA 病毒（如流感病毒或呼吸道合胞病毒）的复制，也将是一件有趣的事情。此外，未来的研究工作还需要阐明驱动 SND1 与 SARS-CoV-2 或其他冠状病毒的负链 RNA 结合的确切分子特征。 参考资料： 1. Nora Schmidt et al. SND1 binds SARS-CoV-2 negative-sense RNA and promotes viral RNA synthesis through NSP9. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.002. 2. Unexpected findings on SARS-CoV-2 replication https://www.helmholtz-hzi.de/en/news-events/news/view/article/complete/der-faktor-mensch/
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  • 《Cell：揭示新冠病毒破坏人体细胞的剪接、翻译和蛋白运输，从而抑制人体抗病毒防御》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-10-14
    • 在世界进入COVID-19大流行半年多的时候，医生和科研人员对这种疾病的主要症状---咳嗽、发烧、呼吸急促和疲劳等---有了相当好的了解。但是，对治疗症状同样重要的是，要了解导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2在人体细胞中做了什么而让人如此生病。 像所有病毒一样，SARS-CoV-2闯入宿主细胞，劫持它的资源和分子机器来制造更多的病毒。从进化的角度来说，成功存活下来的病毒能够有效地躲避宿主细胞的防御，但又不直接杀死它们（毕竟，病毒需要细胞保持活力才能增殖）。 人体细胞（更广泛地说，哺乳动物细胞）有内置的防御机制来应对病毒感染。细胞中病毒遗传物质的存在会触发一连串的事件，导致一组称为干扰素的蛋白的产生和分泌，所产生的干扰素试图抑制感染，并通知邻近的细胞有威胁存在。人们已发现，具有重症COVID-19症状的患者也表现出低水平的干扰素反应，这表明干扰素反应对对抗病毒至关重要。SARS-CoV-2如何抑制这些正常的防御机制？ 如今，在一项新的研究中，来自美国加州理工学院和佛蒙特大学等研究机构的研究人员确定了SARS-CoV-2病毒让人体细胞丧失能力的机制：这基本上使得人体细胞的报警系统失效，从而无法呼救附近细胞的帮助，也无法提醒附近细胞存在感染。了解这种病毒如何导致细胞水平上的功能障碍，为如何对抗它提供了新的见解。相关研究结果于2020年10月8日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 disrupts splicing, translation, and protein trafficking to suppress host defenses”。论文通讯作者为加州理工学院生物学教授Mitchell Guttman博士和佛蒙特大学医学院研究员Devdoot Majumdar博士。 SARS-CoV-2病毒会产生大约30种病毒蛋白。在这项新的研究中，Guttman实验室检查了其中的每一种，并绘制了它们如何与实验室培养皿中培养的人体细胞内的分子成分相互作用。他们发现SARS-CoV-2蛋白会攻击三个关键的细胞过程，以破坏人类蛋白的产生。 论文共同第一作者、佛蒙特大学的Emily Bruce说，“病毒太了不起了。病毒和宿主细胞不断进行进化军备竞赛，以战胜对方。SARS-CoV-2已进化出复杂而特殊的方法来使宿主细胞丧失功能，而不会直接杀死它们，这样这种病毒仍然可以利用宿主细胞达到它自己的目的。” 先介绍一些基本的细胞生物学背景：细胞核容纳着细胞的遗传物质（基因组DNA）。细胞基因组可以被看作是一本综合性的指导手册，比如它的“章节”可能被命名为“如何发送信号”或者“在病毒感染的情况下该怎么做”。细胞的其余部分包含合成执行这些指令的蛋白（如干扰素）的分子机器。 将DNA指令转化为有用的蛋白的过程被称为生物学的“中心法则”。第一步是转录，即细胞核中的一段DNA被读取并产生一种称为mRNA的分子，mRNA可以离开细胞核并迁移到细胞的其余部分。在从细胞核中迁出之前，mRNA通常会在一种称为“剪接（splicing）”的过程中重新组装和“成熟”。 当mRNA从细胞核中输出后，细胞中的一种称为核糖体的分子机器会附着在成熟的mRNA上，读取它，并通过一种称为翻译的过程制造相应的蛋白。 其中的一些蛋白可以从初始的细胞中迁移出去而向其他细胞传递信息，比如警告病毒感染的存在。在这种情况下，另一种称为信号识别颗粒（signal recognition particle, SPR）的分子机器就会发挥作用：它作为一种运输系统，协助蛋白从细胞内移动到细胞外。这就是所谓的蛋白运输。 Guttman实验室发现SARS-CoV-2蛋白在多个阶段干扰了这整个过程。这种病毒的一些蛋白阻止人体细胞mRNA完全剪接和正确组装。另一些蛋白则堵塞了核糖体，使得它无法形成新的蛋白。还有一些SARS-CoV-2蛋白干扰信号识别颗粒，从而阻止蛋白运输。 堵塞核糖体的病毒蛋白叫做NSP1。值得注意的是，这些研究人员发现，NSP1阻止人类mRNA进入核糖体，但允许病毒mRNA顺利通过。每一种病毒mRNA在它的开始处都包含遗传签名（genetic signature），该遗传签名像存取密码那样起作用，使得每种病毒mRNA有效地劫持核糖体来制病毒蛋白，而不是人体蛋白。鉴于病毒生产依赖于这种遗传签名，它可能代表了一种强效的用于开发抗病毒疗法的靶标。 Guttman说，“SARS-CoV-2破坏的每一种过程---剪接、翻译和蛋白运输---对于将人类的遗传物质转化为蛋白质非常重要，它们对于人类生物学来说是必不可少的。事实上，这些过程中每一种的发现都分别导致了诺贝尔奖的颁发。这些过程对生命至关重要。没有它们，我们就无法生存。SARS-CoV-2以非常特殊的方式进化，使得这些过程失去功能，破坏它们的功能。” 论文共同第一作者、Guttman实验室研究生Abhik Banerjee说，“我们的研究说明了基础科学研究的重要性，并建立了一条管道来解决未来新出现的RNA病毒。此外，它还说明了加州理工学院和科学界其他地方的科学合作氛围是非常好的。” 论文共同第一作者、Guttman实验室研究员Mario Blanco对此表示同意，“我们研究SARS-CoV-2蛋白识别人类RNA靶标的能力使得我们能够在没有事先证据的情况下确定这些机制。我们在这项研究中开发的方法措施将使得我们能够将这些相同的过程应用于新出现的疾病，甚至是目前存在的我们对作用机制缺乏深刻理解的病毒。”
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