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《Cell | 可编程控制哺乳动物细胞死亡的合成蛋白质电路》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-04-24

  • 2024年4月23日，霍华德·休斯医学研究所和加州理工学院(帕萨迪纳)的研究人员在Cell发表了题为Synthetic protein circuits for programmable control of mammalian cell death的文章。

    细胞凋亡和裂解等天然细胞死亡途径具有双重作用：它们既能清除有害细胞，又能通过抑制或刺激炎症来调节免疫系统。能够在靶细胞中触发特定死亡程序的合成蛋白质回路同样可以清除有害细胞，同时适当调节免疫反应。然而，细胞会主动影响它们的死亡模式，以响应自然信号，因此控制死亡模式具有挑战性。

    该研究介绍了受自然启发的 "同步凋亡 "回路，它通过蛋白水解来调节工程刽子手蛋白和哺乳动物细胞的死亡。这些电路可引导细胞死亡模式，对蛋白酶输入的组合做出反应，并选择性地消灭靶细胞。此外，同步凋亡回路还能在细胞间传播，为工程合成杀伤细胞提供了基础，这些细胞能在靶细胞中诱导所需的死亡程序，而不会自我毁灭。这些结果为哺乳动物细胞死亡的可编程控制奠定了基础。

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    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-06
    • 本文内容转载自“ 细胞自然科学”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/Su8wR1FjyOZt6gYEg8B0pA 2023年11月2日，马克斯·普朗克研究所等机构的研究人员在Cell上发表题为Mammalian oocytes store proteins for the early embryo on cytoplasmic lattices的文章。 哺乳动物的卵母细胞内充满了一种被称为细胞质网的结构，这种结构至今的功能还不为人所了解。在20世纪60年代首次发现时，人们曾猜测它们可能与哺乳动物的卵黄、核糖体排列或中间丝有关，但其功能仍然是个谜。 最新研究表明，细胞质网是卵母细胞储存早期胚胎发育所需的重要蛋白质的地方。通过超分辨率光学显微镜和冷冻电子断层扫描技术，研究者发现细胞质网由高表面积的纤维组成，其中含有PADI6和亚皮质母系复合物蛋白。细胞质网与许多对胚胎发育至关重要的蛋白质相互作用，包括控制前植入胚胎的表观遗传重编程的蛋白质。通过敲除PADI6或亚皮质母系复合物来失去细胞质网会阻止这些蛋白质的积累，并导致早期胚胎停止发育。 这项研究表明，细胞质网富集母系提供的蛋白质，以防止它们过早降解和细胞活性，从而实现哺乳动物的早期发育。也就是说，细胞质网在胚胎发育的早期起到了重要的作用。
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  • 《Cell丨用合理设计的 R2 反转座子在哺乳动物细胞中进行全 RNA 介导的定向基因整合》
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-07-12
    • 2024年7月8日，中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员与周琪研究员团队合作在Cell杂志以长文形式在线发表了题为All-RNA-mediated Targeted Gene Integration in Mammalian Cells with Rationally Engineered R2 Retrotransposons的研究论文。该研究结合基因组数据挖掘和大分子工程改造等手段，开发了使用RNA供体进行大片段基因精准写入的R2逆转座子工具，能够在多种哺乳动物细胞系、原代细胞中实现大片段基因（>1.5 kb）高效精准的整合，最高效率超过60%，成功实现了全RNA介导的功能基因（DNA）在多种哺乳动物基因组的精准写入，为新一代创新基因疗法的发展提供了基础。 在该研究中，研究团队首先通过数据挖掘，全面系统地分析了自然界中R2逆转座子元件的生物多样性；通过构建基于RNA供体的基因写入的报告体系，成功筛选出在哺乳动物细胞中具有完整GFP功能基因整合活性的R2Tg系统（来源于一种鸟Taeniopygia guttata 的基因组）。随后，研究团队针对R2Tg系统发挥功能所必需的两个关键组分：R2蛋白质以及供体RNA，进行了系统性的功能探索与工程化改造，最终获得了在人细胞系中基因整合效率超过20%的en-R2Tg工具。 由于R2蛋白质可以通过mRNA表达，且供体RNA本身也是RNA，那么，en-R2Tg工具能否以全RNA形式介导的基因的高效精准写入？为了探究这一点，研究人员通过体外合成获得了编码R2蛋白质mRNA以及供体RNA，并使用脂质体递送的方式将两条mRNA导入人的细胞中。结果显示，en-R2Tg工具能够高效整合多个与疾病治疗相关基因，且这些基因能够有效表达功能蛋白。能够以全RNA的形式发挥功能，意味着en-R2Tg工具可以使用安全性已经在临床上得到证明的LNP纳米材料来进行递送，这将有可能解决长久以来基因写入工具依赖病毒载体进行高效递送的难题。研究团队发现，使用LNP递送en-R2Tg工具在人的肝脏细胞系中能够实现25%的基因整合效率。此外，研究团队还证明R2工具在人类原代细胞中同样具有活性；同时，通过显微注射将en-R2Tg工具导入小鼠胚胎，成功实现了超过60%的GFP基因定点整合效率。 该研究的另一关键点在于，工程化改造的en-R2Tg工具是否还保留有天然R2逆转座子的28S rDNA位点特异性整合这一性质？为了回答这一问题，研究人员结合无偏好的基因整合富集高通量测序以及全基因组三代测序方法，发现en-R2Tg工具在全基因组范围内展现了极高的基因整合特异性，大于99%的外源基因都精准整合到28S rDNA安全港位点。同时，结合qRT-PCR以及RNA-Seq实验，研究人员发现en-R2Tg工具对细胞的转录组状态几乎没有影响。这说明 en-R2Tg 介导的基因写入是位点精准特异的，可以有效避免逆转录病毒等技术所产生的基因随机整合导致的基因突变风险。 综上，该研究基于自然界存在的R2逆转座系统，结合数据分析和工程化改造方法，成功开发了全RNA介导的、高效精准的基因写入技术，首次在多种人和小鼠细胞系及原代细胞中实现了功能基因的定点整合。R2基因精准写入工具在递送和安全性方面具有显著优势，未来有望基于此工具开发在体功能基因回补写入以及在体生成CAR-T细胞等全新的疾病治疗方法。值得注意的是，R2基因写入技术目前无法实现在不同基因组位点的可编程写入，且在人原代细胞中的基因写入效率较低，因此未来需要进一步发展和优化。
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