《Nature | IL-23驱动肠道ILC3的CTLA-4表达和免疫调节》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-06-13
  • 2024年6月12日,维尔康奈尔医学中心Gregory F. Sonnenberg通讯在Nature发表题为CTLA-4-expressing ILC3s restrain interleukin-23-mediated inflammation的文章,揭示了3型天然淋巴细胞(ILC3)在抑制IL-23介导的炎症中的作用。通过单细胞RNA测序,作者绘制了小肠内所有表达IL-23受体的细胞对IL-23的急性转录反应。出乎意料的,他们发现了CTLA-4对ILC3的有效上调。

    进一步的研究表明,微生物暴露和IL-23信号传导以FOXO1-和STAT3依赖的方式驱动ILC3上CTLA-4表达的诱导。这种途径不仅在体内平衡时被激活,而且在各种微生物接触、肠道感染或慢性炎症的情况下也被激活。ILC3特异性缺乏CTLA-4的小鼠在用肠道病原体柠檬酸杆菌攻击或在T细胞转移诱导的结肠炎模型中表现出调节性T细胞减少、炎症性T细胞升高和更严重的肠道炎症。

    作者阐明了CTLA-4+ILC3形成肠道免疫景观的新机制。IL-23驱动ILC3的膜结合CTLA-4的上调,随后降低肠髓系细胞上的共刺激分子CD80和CD86。同时,CTLA-4+ILC3增加了髓系细胞上抑制性检查点分子PD-L1的生物利用度,从而促进免疫调节。作者观察到人ILC3上调CTLA-4以响应IL-23或肠道炎症,强调了该途径的临床相关性。此外,在炎症性肠病(IBD)患者中,CTLA-4+ILC3的频率与游离PD-L1+肠髓系细胞和调节性T细胞频率呈正相关。然而,作者也观察到IBD患者的总体ILC3频率降低,这表明这种调节途径可能在慢性炎症条件下受到损害。

    总之,此研究揭示了ILC3内在CTLA-4作为一种重要检查点的关键作用,其可以抑制IL-23的病理结果,同时保持其有益作用。通过揭示这种复杂的平衡,作者对慢性炎症性疾病的潜在机制和潜在的治疗途径提供了有价值的见解。支持CTLA-4+ILC3并参与PD-L1途径的策略可以对抗异常的IL-23驱动的慢性炎症,为管理自身免疫和炎症疾病,特别是胃肠道疾病提供了新的视角。

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-024-07537-3
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    • 2024年4月3日,牛津大学Fiona Powrie、Emily E. Thornton共同通讯在Nature发表题为Immune microniches shape intestinal Treg function的文章,探讨了胃肠道中的特异性免疫microniche如何影响调节性T细胞(Treg)的发育、稳定性和功能。 研究人员采用先进的体内活体成像技术,结合光激活引导的单细胞RNA测序和空间转录组学,追踪在耐受和炎症条件下对肝螺旋菌(H. hepaticus)反应的T细胞。他们发现,虽然抗原刺激发生在整个肠道组织中,但固有层(lamina propria)是支持效应Treg(effector Treg, eTreg)细胞功能的关键微层(microniche)。与淋巴聚集(LA)不同,固有层提供了一个独特的环境,eTreg细胞一旦建立就可以在这里保持稳定,但炎症破坏了这种区隔,导致CD103+SIRPα+DC占主导地位。 在健康的肠道中,固有层容纳了一个独特的细胞环境,其特征是eTreg细胞和各种抗原呈递细胞(APC),如CD103+树突状细胞、CD206+巨噬细胞、IL-1β+巨噬细胞和高表达IL10R的单核细胞。这些eTreg细胞对控制病理过程至关重要,并且可以在该生态位内局部扩张以发挥其抑制作用。然而,在炎症过程中,固有层的组成发生了改变,树突细胞从LA迁移到固有层,强调了其在维持粘膜耐受性中的核心作用。 作者鉴定并验证了CD206+巨噬细胞和固有层eTreg细胞之间潜在的耐受性相互作用,精确定位了可能控制这种伙伴关系的特异性受体-配体对。这项研究强调了固有层耐受维持的空间机制的存在,其中局部相互作用在协调免疫反应中发挥着关键作用。一个重要的发现是固有层与淋巴聚集中eTreg细胞的不同活性和分布。LP中的eTreg细胞显示出更强的功能,包括两调节蛋白(AREG)、颗粒酶B(GZMB)和白细胞介素-10(IL-10)的产生,从而支持了LP是增强eTreg细胞活性的主要场所的观点。 作者还深入研究了肠道内的髓系细胞区室,指出虽然没有发现专属的APC群体,但某些亚群,如IL-1β-hi CD103+SIRPα+树突状细胞,在LA中富集。相反,LP含有丰富多样的APC,由于其IL10R的高表达,具有高反应和刺激eTreg细胞的能力。在结肠炎期间,LP生态位内的微妙平衡被破坏。研究表明,eTreg细胞在发炎的LP中表现出更强的运动性和与CD206+巨噬细胞的优先相互作用。时间推移成像和计算分析表明,产生IL-10的Treg细胞广泛迁移,经常与CD206+巨噬细胞接触。 这些发现强调了eTreg细胞在其微环境中对局部线索的反应的可塑性和适应性。LP中特异性eTreg细胞-巨噬细胞相互作用的发现,以及在稳态和炎症过程中该生态位内eTreg细胞增殖的证明,为治疗提供了新的机会。通过调节这些已确定的途径,研究人员可能能够开发有针对性的干预措施,促进eTreg细胞的募集、激活、分化、存活和功能,从而恢复或增强炎症性肠病和其他器官系统的耐受性。 总的来说,这项研究为肠道中Treg细胞功能的时空调节以及免疫微细胞中Treg和髓系细胞之间的关键相互作用提供了新的见解。理解这些空间机制对于推进旨在诱导和维持免疫耐受的下一代疗法的设计至关重要。
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    • 发布时间:2023-12-12
    • 褐海藻是海洋大型藻类,富含生物活性物质,例如多糖岩藻依聚糖和昆布多糖(某些物种的干物质含量高达 > 10%)1。褐海藻(通常在日粮中的添加率为 1-2%)及其化合物可以为猪提供一系列健康益处,例如益生元和免疫增强作用、增加平均日增重、提高消化率和刺激有益细菌肠道中2 , 3 , 4. 膳食褐海藻或其提取物对猪肠道微生物群 (GM) 的影响因褐海藻类型、海藻提取物以及单独或组合使用提取物而异。棕色海藻可以通过增加乳杆菌属的丰度来调节 GM。并减少大肠杆菌 5 , 6 。同样地,单独含有棕色海藻化合物昆布多糖和岩藻依聚糖的饮食可减少肠杆菌属。并增加乳酸杆菌属。分别在猪中,但当组合使用昆布多糖和岩藻依聚糖时,这些影响并不明显7 , 8。然而,也有研究表明,膳食中添加(占膳食摄入量的 0.15%)两种不同的褐海藻提取物,同时含有昆布多糖和岩藻依聚糖岩藻依聚糖可减少猪体内的肠杆菌、双歧杆菌或乳酸菌数量,无论单独使用还是联合使用9。除了调节 GM 之外,据报道,膳食海藻补充剂还可以对宿主免疫系统发挥调节活性,例如通过增加 IgG 产量、上调肠道粘蛋白、MUC2 转录和降低促炎基因表达 7 , 10 , 11 。并增加乳酸杆菌属。分别在猪中,但当组合使用昆布多糖和岩藻依聚糖时,这些影响并不明显7 , 8。然而,也有研究表明,膳食中添加(占膳食摄入量的 0.15%)两种不同的褐海藻提取物,同时含有昆布多糖和岩藻依聚糖岩藻依聚糖可减少猪体内的肠杆菌、双歧杆菌或乳酸菌数量,无论单独使用还是联合使用9。除了调节 GM 之外,据报道,膳食海藻补充剂还可以对宿主免疫系统发挥调节活性,例如通过增加 IgG 产量、上调肠道粘蛋白、MUC2 转录和降低促炎基因表达 7 , 10 , 11 。并增加乳酸杆菌属。分别在猪中,但当组合使用昆布多糖和岩藻依聚糖时,这些影响并不明显7 , 8。然而,也有研究表明,膳食中添加(占膳食摄入量的 0.15%)两种不同的褐海藻提取物,同时含有昆布多糖和岩藻依聚糖岩藻依聚糖可减少猪体内的肠杆菌、双歧杆菌或乳酸菌数量,无论单独使用还是联合使用9。除了调节 GM 之外,据报道,膳食海藻补充剂还可以对宿主免疫系统发挥调节活性,例如通过增加 IgG 产量、上调肠道粘蛋白、MUC2 转录和降低促炎基因表达 7 , 10 , 11 。然而,当组合使用昆布多糖和岩藻依聚糖时,这些效果并不明显7 , 8。然而,也有研究表明,膳食中添加(占膳食摄入量的 0.15%)同时含有昆布多糖和岩藻依聚糖的两种不同的棕色海藻提取物可减少肠杆菌、双歧杆菌或猪体内的乳酸菌种群,无论单独使用还是组合使用9。除了调节 GM 之外,据报道,膳食海藻补充剂还可以对宿主免疫系统发挥调节活性,例如通过增加 IgG 产量、上调肠道粘蛋白、MUC2 转录和降低促炎基因表达 7 , 10 , 11 。然而,当组合使用昆布多糖和岩藻依聚糖时,这些效果并不明显7 , 8。然而,也有研究表明,膳食中添加(占膳食摄入量的 0.15%)同时含有昆布多糖和岩藻依聚糖的两种不同的棕色海藻提取物可减少肠杆菌、双歧杆菌或猪体内的乳酸菌种群,无论单独使用还是组合使用9。除了调节 GM 之外,据报道,膳食海藻补充剂还可以对宿主免疫系统发挥调节活性,例如通过增加 IgG 产量、上调肠道粘蛋白、MUC2 转录和降低促炎基因表达 7 , 10 , 11 。两种含有昆布多糖和岩藻依聚糖的不同棕色海藻提取物可减少猪体内的肠杆菌、双歧杆菌或乳酸菌数量,无论单独使用还是组合使用9。除了调节 GM 之外,据报道,膳食海藻补充剂还可以对宿主免疫系统发挥调节活性,例如通过增加 IgG 产量、上调肠道粘蛋白、MUC2 转录和降低促炎基因表达 7 , 10 ,11 。两种含有昆布多糖和岩藻依聚糖的不同棕色海藻提取物可减少猪体内的肠杆菌、双歧杆菌或乳酸菌数量,无论单独使用还是组合使用9。除了调节 GM 之外,据报道,膳食海藻补充剂还可以对宿主免疫系统发挥调节活性,例如通过增加 IgG 产量、上调肠道粘蛋白、MUC2 转录和降低促炎基因表达 7 , 10 , 11 。并降低促炎基因表达7 , 10 , 11。并降低促炎基因表达7 , 10 , 11。 蠕虫感染在家畜中很常见,蠕虫和转基因之间的相互作用对于宿主的健康至关重要12。蠕虫感染、转基因和免疫系统之间似乎存在复杂的关系,但在许多情况下,生物活性膳食化合物如何调节这种相互作用仍不清楚13。此外,通过饮食中添加海藻来控制肠道环境是否可以成为蠕虫感染的一种新疗法尚不清楚,并且随着对传统驱虫药的耐药性普遍存在,这一点变得越来越重要14。 在过去的二十年中,欧洲结节性蠕虫(食道口线虫属)对所有主要药物类别都产生了驱虫耐药性15 , 16 , 17 , 18 , 19 。因此,出现了许多替代性蠕虫控制方案,例如益生菌或生物活性饲料已在猪身上进行了研究,在饮食中添加菊苣等植物是降低蠕虫负担的有前途的工具20 , 21。在反蠕虫抗药性更为普遍的反刍动物中,许多具有抗寄生虫特性的生物活性饲料菊苣、红枫和三叶草等已被证明是控制蠕虫感染的可行替代选择22 , 23。 发酵技术可用于提高植物和植物药物的生物活性24 , 25 以及饲料的营养物质消化率26 , 27 。最近,我们证明发酵和未发酵的褐海藻、阔糖和指状昆布的提取物在体外具有有效的功效。对猪蛔虫感染性幼虫 (L3)28 的活性。这些发现鼓励了目前的体内试验,以确定在饮食中添加发酵海藻(S. latissima)是否可以减少猪的寄生虫负担。此外,考虑到蠕虫-转基因-免疫系统的相互作用以及(棕色)海藻的抗炎和益生元特性,我们推断补充海藻还可以减轻感染相关的病理并对肠道健康产生积极影响。因此,我们研究了发酵 S 的作用。猪体内实验性感染 A. suum 和 O. dentatum 可能具有抗寄生虫作用、改变 GM 组成以及对免疫系统的调节作用。