登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《 中国科学院微生物所发现由内源microRNA组成的抗流感病毒防御体系》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-02-28

  • 近年来，季节性流感高发，而且禽流感不断跨越物种屏障感染人，特别是H7N9和高致病性禽流感H5N1疫情时有发生，不仅严重威胁人类健康，而且给畜牧业生产造成重大损失，已成为严重的公共卫生问题。目前人类对流感病毒感染尚没有有效疗法。鉴于近两年流感病毒频繁暴发，所以研发有效抑制流感病毒感染的方法就显得尤为重要。

    流感病毒主要感染人或畜禽呼吸道及肺上皮细胞，microRNAs在调控基因转录后表达中发挥重要作用。中国科学院微生物研究所孟颂东课题组和方敏课题组发现上皮细胞中绝大多数内源性细胞microRNA抑制流感病毒复制，他们高通量筛查了肺上皮细胞中高丰度的297个microRNAs对病毒复制的作用，并进一步对其中5个对病毒复制抑制最明显的microRNAs进行深入研究，发现这些microRNAs或直接靶向流感病毒mRNA进而抑制病毒的表达和复制，或者通过靶向利于流感复制的宿主因子抑制流感病毒，这些microRNAs组合能有效保护小鼠免受病毒的致死攻击。更重要的是，通过对野鸟和家禽流感、猪流感、人流感病毒的基因序列分析发现，病毒mRNA片段上存在的microRNAs靶点数目与这些microRNAs的抗病毒活性存在一定的正相关。该研究不仅为流感的有效预防和治疗提供了新的思路，还揭示了内源microRNAs宿主防御体系及其在抑制病毒跨种传播中的重要作用。

    该研究成果已在线发表在国际杂志Molecular Therapy-Nucleic Acids上，题为：“Endogenous Cellular microRNAs Mediate Antiviral Defense against Influenza A Virus”。孟颂东课题组的彭善鑫博士研究生和方敏课题组的王静博士研究生为共同第一作者，孟颂东研究员和方敏研究员为共同通讯作者。研究得到了科技部973、国家自然科学基金委等项目的资助。

  • 原文来源：http://www.im.cas.cn/xwzx/kyjz/201801/t20180115_4933196.html
51浏览量
原文链接
相关报告

  • 《中国科学院微生物研究所研究发现裂谷热病毒治疗性抗体》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2019-04-11
    • 裂谷热病毒（Rift Valley fever virus，RVFV）属于布尼亚病毒目白纤病毒科白蛉病毒属。经蚊虫传播，可感染动物和人。RVFV可引起反刍动物流产，而且患病幼崽死亡率近100%，历史上RVFV曾对畜牧业造成多次重创。人感染后通常出现发热、头痛、出血、休克等症状，严重者甚至死亡。2000年至2018年6月，全球向WHO通报RVFV重症感染病例4830例，其中967例死亡病例，病死率近20%。然而，自1931年鉴定以来，目前仍无商业化的人用疫苗和特异性治疗药物。RVFV的流行地区主要集中在非洲，但是2000年，RVFV突破地域限制，登陆阿拉伯半岛，在沙特阿拉伯和也门地区造成大范围疫情。2016年，我国也报道一例输入病例。因此，RVFV是典型的、可造成新发突发传染病疫情的高危病原。 中国科学院微生物研究所微生物生理与代谢工程重点实验室研究员严景华长期从事治疗性抗体和新型疫苗研究，研发了针对MERS冠状病毒（MERS-CoV）的新型疫苗及在动物模型上有预防和保护作用的MERS-CoV人源化抗体。严景华与中国科学院院士、微生物所微生物与免疫学重点实验室研究员高福合作，曾率先筛选出Zika病毒人源中和抗体。此次两个团队再次合作，面向国家重大需求，在一例RVFV感染的康复病人体内率先分离到高效中和RVFV感染的单克隆抗体。该抗体在小鼠模型上能有效治疗RVFV感染，有望成为治疗其感染的候选药物。4月1日，该研究成果以Neutralization mechanism of human monoclonal antibodies against Rift Valley fever virus 为题发表在《自然-微生物学》（Nature Microbiology）上。 RVFV病毒表面含有Gn和Gc两种囊膜蛋白，是负责病毒与细胞粘附和膜融合的关键蛋白。高福团队曾率先解析白蛉病毒属重症伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）与RVFV的Gn的结构。针对RVFV的感染，研究团队首先检测到一例RVFV感染患者体内存在高水平的Gn和Gc的结合抗体，说明Gn与Gc可以同时激发人体的免疫反应。因此以Gn和Gc为“诱饵”，研究团队从康复患者的体内筛选到8株结合Gn及1株结合Gc的抗体。然后，通过细胞水平的中和实验，研究团队发现靶向Gn的抗体具有极高的中和活性。相比之下，分离到的Gc抗体则显示出较弱的中和活性。相应地，在小鼠感染模型上，Gn特异性抗体也显示良好的预防和治疗RVFV感染的效果，而Gc抗体则无明显保护作用。研究团队进一步通过流式分析发现Gn抗体可以阻断Gn蛋白以及RVFV病毒粒子对易感细胞的粘附，而Gc抗体则没有这样的效果。这些结果说明Gn抗体通过结合到病毒粒子上的Gn，阻断病毒与细胞的粘附，从而中和RVFV的感染。研究团队分别解析了Gn与4株中和抗体的复合物结构，鉴别出Gn的结构域I（domain I， DI）上存在3个中和抗体结合位点（A，B与C），其中抗原位点A与B是中和抗体的结合热点，超过半数的Gn抗体都靶向A与B。 此项研究首次揭示出RVFV感染人体时Gn是优势抗原，并且Gn上存在至少2个中和抗体的结合热点，这为RVFV疫苗的设计提供重要的理论基础。更为重要的是，研究团队筛选、分离到的高效人源中和抗体将成为预防和治疗RVFV感染的重要候选药物。
    62浏览量
    原文链接

  • 《微生物研究所发现B族肠道病毒通用受体并解析病毒利用“双受体系统”入侵的作用机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-05-21
    • 2019年5月16日，中国科学院微生物研究所高福团队与北京大学魏文胜团队，首都医科大学附属北京儿童医院谢正德团队联合，在Cell杂志上发表了题为Human neonatal Fc receptor is the cellular uncoating receptor for Enterovirus B的文章。该论文中，研究人员利用CRISPR筛选技术，发现人类新生儿Fc受体（human neonatal Fc receptor, FcRn）是多个B族肠道病毒的通用脱衣壳受体，并通过解析病毒与其吸附受体（attachment receptor）和脱衣壳受体（uncoating receptor）在不同pH条件下复合物的原子/近原子水平高分辨率电镜结构，从分子水平揭示了“双受体系统”中两种受体的不同作用机制，系统地阐明了肠道病毒感染宿主细胞的入侵机制。本研究在B族肠道病毒的致病研究和药物开发，非囊膜病毒的入侵机制研究方面均具有重要意义。 B族肠道病毒（Enterovirus B ，EV-B）属于小RNA病毒科（Picornaviridae），肠道病毒属（Enterovirus）。包括埃可病毒（Echovirus），柯萨奇病毒B，柯萨奇病毒A9，以及多个新发现的B族肠道病毒血清型。 B族肠道病毒感染是常见的新生儿期感染性疾病病因之一，可导致新生儿和青少年病毒性脑炎，脑膜炎，脑膜脑炎等疾病，部分病例留有严重后遗症，严重时可致命。还可导致急性驰缓性瘫痪（AFP），非特异性皮疹，肝炎，肺炎，凝血障碍和手足口等疾病。2019年5月11日，广东省卫生健康委员会查办了一起发生在南方医科大学顺德医院的严重医疗事故，这是由肠道病毒（埃可病毒11型）导致的医院感染事件，造成了5例患有新生儿肺炎等基础疾病的患儿死亡。在我国，埃可等B族肠道病毒长期以来是很大一部分儿童脑炎，脑膜炎病例的致病病原，长期范围内在多个省份均有感染病例。此外，在世界范围的流行造成的公共卫生事件也均有报道。但是此前，除柯萨奇病毒B之外，埃可病毒等大多数B族肠道病毒的致病机制以及跨越血脑屏障机制尚不清楚，决定其感染细胞的关键受体尚未发现和报道。导致埃可等B族肠道病毒无特异性药物，无疫苗，无用于药物疫苗研发的动物模型。因此，研究团队进行了埃可等B族肠道病毒的受体和入侵机制相关研究。 研究人员选取其中致病性较强的血清型埃可病毒6型（Echo 6），通过CRISPR-Cas9膜蛋白基因组筛选技术，发现人类新生儿Fc受体是病毒入侵细胞的一个关键受体。新生儿Fc受体是由FCGRT基因表达的α链和β2-微球蛋白共同组成的异源二聚体，是一个重要的免疫因子，其主要功能有从母体通过胎盘向胎儿转运保护性抗体，帮助新生儿从肠道吸收母乳中的抗体，以及在成人体内介导抗体“回收”等。该研究发现，这种对胎儿和婴幼儿起重要作用的免疫因子可以被B族肠道病毒“绑架”，作为其入侵宿主细胞的关键受体。 本研究中，研究人员检测了B族肠道病毒各进化分支中具代表性的17个毒株（分属15个血清型），除Echo 6, Echo 30的两个原型株外，均为我国近年来的流行株。检测发现，除柯萨奇B4，B5之外，其余15个毒株均依赖于FcRn来完成其感染过程，其中包括致病性较强的柯萨奇病毒A9，埃可病毒6，9，11，30等。该研究揭示了FcRn是B族肠道病毒的一个通用受体。 研究发现，与之前报道的埃可病毒表面吸附受体不同（如CD55等），FcRn是一个脱衣壳受体。当病毒颗粒与受体直接结合后，，在生理条件下以及在受体和脂质膜的共同作用下，病毒完成了入侵细胞时必须的脱衣壳过程，最后将遗传物质释放到宿主细胞内。 为了进一步阐明病毒和受体的互作机制， 研究人员利用冷冻电镜技术，解析了Echo 6病毒，及Echo 6病毒与其吸附受体CD55的复合物，脱衣壳受体FcRn的复合物，在不同pH条件下的原子/近原子水平高分辨率电镜结构（共7个电镜结构，2.9-3.8 ？）。结果表明，Echo 6及Echo 6-CD55的复合物在中性和酸性pH条件下均稳定。FcRn结合在正二十面体病毒表面由VP1蛋白形成的“峡谷”（Canyon）样结构部位。在酸性条件下，FcRn诱导病毒表面蛋白发生变构，使得峡谷内部维持病毒粒子稳定性的脂类分子（又称“口袋因子”，pocket factor）释放，从而起始脱衣壳和遗传物质释放过程。本研究首次在近原子水平的病毒-受体复合物结构中捕捉到pocket factor释放的中间态；首次在分子水平清晰展示介导脂类分子转运口袋附近关键氨基酸的构象变化；并首次以原子/近原子水平高分辨率电镜结构，系统阐明了非囊膜病毒入侵过程中“双受体系统”的作用机制。 中国科学院微生物研究所助理研究员赵欣，北京大学博士后张桂根，中国科学技术大学与中国科学院微生物研究所联合培养博士生刘升，首都医科大学附属北京儿童医院副研究员陈祥鹏为本文的并列第一作者；高福院士和北京大学魏文胜研究员，首都医科大学附属北京儿童医院谢正德研究员为论文共同通讯作者。中国科学院苏州医工所高山研究员，中国疾控中心病毒病研究所张勇研究员，微生物所齐建勋研究员、施一研究员、严景华研究员，以及中国科学院微生物研究所，北京生命科学研究院高福院士团队成员等对本项目给予了大力支持。本研究得到了中国科学院战略性先导科技专项项目、科技部重点研发计划、国家科技重大专项、国家自然科学基金等的经费支持。 　　
    69浏览量
    原文链接